摘要：硝酸酯作為臨床上最古老的心血管藥物之一。從1879年首次將硝酸甘油用于緩解心絞痛發(fā)作，至今已一百多年，并已廣泛應(yīng)用于臨床。本文就硝酸酯治療進展分下五方面闡述：

　　一、硝酸酯對血管的作用及細胞學(xué)作用機制；二、硝酸酯臨床應(yīng)用及相關(guān)臨床實驗；三、硝酸酯類藥物可能的有益作用；四、硝酸酯類藥物及特點；五、硝酸酯的耐藥性。

　　關(guān)鍵詞：硝酸酯　　治療　新進展

　　硝酸酯作為臨床上最古老的心血管藥物之一，在應(yīng)用了一百多年后才了解其作用機理。早在1867年英國愛丁堡的一名醫(yī)生Lander Brunton在治療上消化道出血時，發(fā)現(xiàn)病人在上消化道出血時心絞痛發(fā)作減輕的臨床現(xiàn)象，而這一臨床現(xiàn)象現(xiàn)在已經(jīng)能用硝酸酯的作用原理很好地解釋；　William　Murrell在1879年首次將硝酸甘油用于緩解心絞痛發(fā)作，這一年也因此被確立為硝酸酯的首次臨床應(yīng)用，1999年，在德國的柏林舉行“硝酸酯-120年”大會，紀念硝酸酯的臨床應(yīng)用120周年。

　　目前國內(nèi)外仍不斷有新的不同的硝酸酯劑型的研制。硝酸酯已廣泛應(yīng)用于臨床，安全有效，因此才有如此的生命力，硝酸酯在臨床的應(yīng)用仍大有前途。

　　一、硝酸酯對血管的作用及細胞學(xué)作用機制

　　（一）血管作用：不同劑量的硝酸酯類藥物作用于血管可產(chǎn)生不同的效應(yīng)。

　?。?）小劑量：擴張容量血管（靜脈），使靜脈回流減少，左室舒張末壓下降（LVEDP）

　　（2）中等劑量：擴張傳輸動脈（例如：心外膜下的冠狀動脈）

　?。?）大劑量：擴張阻力小動脈，可降低血壓。雖然容量血管的明顯擴張也可影響血壓，但阻力小動脈的擴張影響血壓更明顯。

　　在冠狀動脈造影時應(yīng)用硝酸酯類藥物有時未見明顯的冠脈擴張。遵循伯肅葉公式：Q=　πr48nL　（P1－P2），Q：流量；r：管腔半徑；L：管腔長度；P1－P2：管腔兩側(cè)壓差，管徑和血液的流量的變化并非呈簡單的倍數(shù)關(guān)系，而成4次方關(guān)系；半徑增加：1→2，血流量增加：1→16，血管阻力下降：1→1/16.因此，冠狀動脈血管半徑實際上增加的幅度雖然較小，而血流量增加的幅度卻很大，如冠狀動脈血管半徑增加：1→1.1，血流量增加：1→1.46，血管阻力下降：1→0.73.這樣小的管徑增加冠狀動脈造影不容易顯示，而血流量增加了近50%.

　?。ǘ┘毎麑W(xué)作用機制

　　硝酸酯在血管平滑肌與細胞內(nèi)SH基結(jié)合，產(chǎn)生EDRF（NO），激活鳥苷酸環(huán)化酶，使鳥苷酸（cGMP）生成增加，后者又促使平滑肌Ca離子內(nèi)流減少，血管平滑肌松弛使血管擴張。

　　二　硝酸酯臨床應(yīng)用及相關(guān)臨床實驗

　　硝酸酯臨床應(yīng)用指征主要有以下三種（Editorials：　Abrams　AJC　198964：931　）

　　1.心肌缺血綜合癥：穩(wěn)定心絞痛，不穩(wěn)定心絞痛，冠狀動脈痙攣，無痛性心肌缺血，急性心肌梗死

　　2.充血性心力衰竭：擴張血管，降低前后負荷

　　3.控制血壓：急癥高血壓，手術(shù)期高血壓，老年收縮期高血壓

　　到目前為止沒有新的臨床指征增加。

　?。ㄒ唬┬募∪毖?/p>

　　1在心肌缺血治療中的作用機制

　　氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因。心肌缺血治療包括降低氧耗量和增加氧供兩個方面。降低氧耗的藥物有硝酸酯類藥物，β受體阻滯劑和鈣拮抗劑；增加氧供的方法有冠狀動脈旁路移植；溶栓治療；擴張冠狀動脈的藥物（硝酸酯類藥物、鈣拮抗劑）；冠狀動脈內(nèi)球囊擴張及支架術(shù)；冠狀動脈內(nèi)激光、旋切、旋磨治療；主動脈內(nèi)氣囊反搏術(shù)可同時降低氧耗并增加氧供。

　　硝酸酯治療心肌缺血的機制：1降低氧耗量：（1）擴張靜脈，前負荷下降，室壁張力減小，氧耗量下降；（2）擴張動脈，降低后負荷，氧耗量下降。2增加氧供的機制：（1）擴張冠狀動脈：改善冠狀動脈痙攣；擴張偏心性病變血管；開放冠狀動脈側(cè)支循環(huán)；顯著降低血管阻力，增加冠狀動脈血流量。（2）減少靜脈回流。心肌灌注主要依賴舒張期的冠狀動脈血流。心肌灌注壓=ADP-LVEDP，（ADP：動脈舒張壓；LVEDP：左室舒張末期壓力）。靜脈回流減少，使LVEDP降低，因此心肌灌注壓增加，心肌血流量增加。

　　2硝酸酯用于心肌缺血的臨床效益

　　緩解心絞痛，增加運動耐量，改善心肌缺血（心電或核素的檢查指標）；減少急性冠脈綜合征的發(fā)生。（Cir　1970，41：869??；AJC　1979，43：265

　?。籆ir　1977，56：205；Lancet　1988，1：1088?。籆lin　Cardiol　1999，20：303）

　　以上指標均為臨床替代指標。臨床替代指標是短期指標。觀察藥物的長期指標即：預(yù)后終點指標，可用以觀察藥物對長期預(yù)后的影響。短期指標結(jié)果有時和長期預(yù)后并不一致。

　　3相關(guān)的臨床試驗

　　自80-90年代循證醫(yī)學(xué)概念引入臨床后，要求不單要看藥物的短期的療效，更重要是要觀察其對長期預(yù)后的影響。硝酸酯的臨床治療作用很明確，那么長期治療結(jié)果又如何？

　　評價硝酸酯類藥物治療對長期預(yù)后影響的試驗有：

　?。?）1991年的ISIS-4隨機開放試驗　入選58050急性心肌梗死后患者分為三組，分別使用藥物：開搏通、單硝酸異山梨醇酯、Mg治療。觀察終點為死亡率及事件發(fā)生率；觀察時間為1年。

　　結(jié)果未能證明單硝酸異山梨醇酯及Mg對預(yù)后有影響，為中性結(jié)果。

　?。?）1992年的GISSI-3隨機開放試驗　入選18995名急性心肌梗死后患者分三組，分別使用藥物：賴諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑。治療6周并隨訪6月。觀察預(yù)后終點：生存率及左心室功能。未能證明硝酸甘油對預(yù)后有影響。

　　以上兩個試驗結(jié)果發(fā)表后，臨床上曾認為硝酸酯似乎并不是一個很滿意的藥物，短期治療有效，長期結(jié)果并未見好處，有一段時間曾在臨床上引起混亂。

　　最近對這些問題有不少評論，也澄清了一些問題，Niemeyer　M.G.（120　years　of　Nitrate　Therapy，2000）和Teo　K.K（AHJ　1999，138：400，Editorial）對上述試驗結(jié)果發(fā)表評論，其觀點總結(jié)有以下三點：

　?。?）GISSI-3及ISIS-4研究為非雙盲研究，影響了對比結(jié)果（受主觀因素影響）

　?。?）有缺血癥狀的患者不可能作長期安慰劑對照研究。

　　服用安慰劑患者，由于目前無其他藥物可替代硝酸酯預(yù)防心絞痛發(fā)作，因此后期使用了硝酸酯類藥物，因此，并非真正的安慰劑對照。

　?。?）觀察長期預(yù)后的臨床試驗中，硝酸酯藥物耐藥性的問題不能很好解決。

　　硝酸酯類藥物長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性，臨床上通過改變用藥時間、劑量來解決耐藥性的問題。但臨床試驗中藥物用法、劑量固定，不可以隨意調(diào)整用藥劑量。長期固定劑量服用硝酸酯藥物，多數(shù)患者均耐藥，此與實際臨床應(yīng)用完全不同。

　　由于目前臨床試驗不能解決雙盲，隨機和長期安慰劑對照及長期用藥耐藥性的問題，因此GISSI-3及ISIS-4不能正確評判硝酸酯對長期預(yù)后的影響。

　?。ǘ┬牧λソ?/p>

　　1.硝酸酯用于心力衰竭的治療機理

　?。?）減少靜脈回流，降低心臟前負荷，減輕肺淤血；

　?。?）大劑量時可降低動脈阻力，增加心排量，治療心力衰竭時硝酸酯類藥物的劑量可能需要較大。

　　2.臨床效益（替代終點）（Cir　1991，84：2040??；AJC　1996，77：31；AJC　1996，77：41；Cir　1994，89：1609；AJC　1998，81：57）硝酸酯可改善心衰癥狀，增加心肌收縮功能，提高運動耐量，改善血流動力學(xué)，減小左室容積及二尖瓣返流

　　3.相關(guān)臨床試驗（預(yù)后終點）

　?。?）1986年V-HeFT　Ⅰ隨機、雙盲研究，入選642例，慢性心力衰竭患者，使用藥物為：肼苯達嗪+二硝酸異山梨醇酯（H+I）、哌唑嗪、安慰劑，隨訪3年，觀察預(yù)后終點：死亡率。結(jié)果，H+I與安慰劑或哌唑嗪比較，降低心衰的死亡率。

　　（2）1991年的V-HeFT

　?、螂S機、雙盲研究，入選804例慢性心力衰竭患者，使用藥物：依那普利，肼苯達嗪+二硝酸異山梨酸酯（H+I），隨訪2.5年。發(fā)現(xiàn)依那普利改善生存率優(yōu)于H+I.聯(lián)合用藥物組對提高左室射血分數(shù)及運動耐量較前者更好。

　　在硝酸酯對慢性心力衰竭的長期治療的研究中，做到雙盲，隨機和安慰劑對照。硝酸酯為慢性心力衰竭的輔助治療，改善心臟功能；對生存期的改善，硝酸酯和肼苯達嗪聯(lián)合用藥比安慰劑好，但不如ACEI.

　　三、硝酸酯類藥物可能的有益作用

　　2000年Niemeyer等人總結(jié)了120年來硝酸酯類的研究結(jié)果，將硝酸酯應(yīng)用于心血管臨床可能的有益作用總結(jié)如下：

　?。?）擴張冠狀動脈；

　?。?）降低心臟前、后負荷；

　?。?）使血流向心內(nèi)膜的易損區(qū)重新分布；

　?。?）可用于高血壓危象治療；

　　（5）用于成人呼吸窘迫綜合征；

　?。?）改善心室重構(gòu)；

　?。?）抑制血小板聚集；

　　（8）抑制白細胞黏附于血管內(nèi)皮；

　?。?）保護血管內(nèi)皮防止過氧化；

　　（10）抑制LDL過氧化

　　四、硝酸酯類藥物及特點

　　硝酸酯藥物主要是以下三種：硝酸甘油（NG）、二硝酸異山梨醇酯（消心痛ISDN）、5-單硝異山梨醇酯（ISMN）。亞硝酸異戊酯及戊四醇酯臨床上已基本不用了。這三種硝酸酯可用于不同的給藥途徑，形成不同制劑，以滿足終止和預(yù)防心絞痛發(fā)作的需要。通常有5種給藥途徑，

　?。?）舌下含片（NG，ISDN）：無肝首過代謝，作用快，急性期應(yīng)作首選，作用時間短

　?。?）口腔噴霧（NG，ISDN）：同口含，由于吸收面積大，作用更快

　?。?）口服（ISDN，ISMN，NG）：

　　硝酸甘油：生物利用度極低，普通制劑很少用于口服。偶見緩釋劑型。

　　硝酸異山梨酯：生物利用度為20-30%，半衰期僅30分鐘，常有峰形作用（濃度很快升高后又很快下降，頭痛）。所以普通劑型如消心痛普通片效果并不理想。緩釋劑國外應(yīng)用較多。

　　單硝酸異山梨酯：是ISDN的代謝產(chǎn)物，口服無首過代謝，生物利用度幾乎100%，半衰期4-5小時，普通制劑Bid服藥，緩釋劑型Qd服藥，是較理想的口服藥。有3種劑型包括普通、緩釋和控釋劑型

　?。?）靜脈（NG，ISDN）：無首過代謝，血藥濃度迅速上升，作用恒定，易于調(diào)節(jié)

　?。?）皮膚（NG，ISDN）：無首過代謝，持續(xù)時間長，有油膏、貼膜、噴霧劑。

　　單硝酸異山梨酯是較理想的口服制劑，那么是否有必要制成靜脈制劑？ISMN無肝首過效應(yīng)，生物利用度100%，半衰期長達4-5小時，作用時間長。ISMN無生物利用度的問題，靜脈達穩(wěn)態(tài)濃度時間長（24小時），常需彈丸注射，調(diào)整用藥較困難；另外5-單硝口服和靜脈有相同的生物利用度，靜脈4mg/h要1.5-2小時才能達到有效的治療濃度，起效落后于一次性口服10mg.由此可見單硝酸異山梨酯靜脈給藥價值不大，而且不如硝酸甘油和硝酸異山梨酯靜脈制劑更能滿足臨床治療需要。

　　五　硝酸酯的耐藥性

　　硝酸酯的耐藥性是硝酸酯治療中常出現(xiàn)的現(xiàn)象，診斷主要通過三個方面：臨床癥狀，原有的藥物劑量不足，需不斷增加硝酸酯的劑量才能維持原治療效果；通過運動試驗評價；血液動力學(xué)指標評價（RA壓，PCWP，SVR，體積描記器）。有關(guān)硝酸酯耐藥性機理研究較多，目前主要有三個學(xué)說：SH基耗竭；體液內(nèi)分泌如RAAS系統(tǒng)反向調(diào)節(jié)；NO被氧自由基滅活（其中血管緊張素Ⅱ是重要的氧自由基生產(chǎn)者）。減少耐藥性的產(chǎn)生主要有以下方法：小劑量使用，減少用藥次數(shù)，避免持續(xù)使用，提供8小時無硝酸酯的空白期。對于不同制劑又有不同方法。

　　口服：一日多次的藥物要偏時性服用（Bid：早晨7-8am，下午3-4pm　最后一粒不晚于6pm）或采用一日一次長效制劑；

　　靜脈：避免24小時持續(xù)用（危重例外）；

　　貼膜：貼用每天不超過16小時；口含及噴霧：可正常使用。另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管緊張素受體抑制劑（Cir.1995，92

　　I：392）、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治療）、卡維地洛（抗氧化作用）可防止耐藥性的產(chǎn)生。