靶向藥物的出現(xiàn)為晚期腸癌的治療帶來了新希望，在化療方案基礎上聯(lián)合靶向藥物可以進一步延長患者的生存期。目前已批準用于晚期腸癌的靶向藥物包括：以血管內(nèi)皮生長因子（vascular enclothelial growth factor，VEGF）為靶點的單克隆抗體，代表性藥物是貝伐單抗，和以表皮生長因子受體（epide111lal growlh faclor receptor，EGFR）為靶點的單克隆抗體，代表性藥物為西妥昔單抗和帕尼單抗。2012年8月，美國FDA批準VEGFR融合蛋白阿柏西普（aflibercep）聯(lián)合FOLFIRI作為二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2012年9月，F(xiàn)DA批準多靶點酪氨酸激酶抑制劑瑞戈非尼（regorafeiub）用于之前已接受氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療、抗VEGF治療和抗EGFR治療失敗的難治性晚期腸癌的治療。2013年ASCO會議上報道了靶向藥物在晚期腸癌維持治療，以及靶向藥物之間頭對頭比較的臨床研究新進展，本綜述將對以上新進展進行闡述。

一、針對VEGF通路靶向藥物

（一）貝伐單抗

貝伐單抗是與VEGF結(jié)合的重組人源化單克隆IgCI抗體，能與VEGF-A結(jié)合，抑制VEGF的活性，包括內(nèi)皮細胞增強m管通透性活性、促有絲分裂活性和其他促血管生成活性，從而抑制新生血管的形成，減少腫瘤的血供、氧供和其他營養(yǎng)物質(zhì)的供應而抑制腫瘤生長。貝伐單抗單用有效率較低，目前被美國FDA批準聯(lián)合常規(guī)化療用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線和二線治療。貝伐單抗主要剮作用是血壓升高、蛋白尿、出血、胃腸穿孔、傷口愈合延遲和動靜脈血栓事件。

AVF2107g研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，比較了單純化療（氟尿嘧啶/亞葉酸鈣靜脈推注聯(lián)合伊立替康，IFL方案）與化療（IFL方案）聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期腸癌的療效和安全性，結(jié)果表明化療聯(lián)合貝伐珠單抗能夠明顯降低患者的疾病進展和死亡風險，顯著延長患者生存期（20.3個月vs 15.6個月，P=0.00003），并提高有效率，聯(lián)合治療組的有效率為44.8%，而單純化療組為34.8%（ P=0.004）。基于這項研究結(jié)果，2004年美國FDA批準貝伐珠單抗用于mCRC的一線治療。BICC-C研究表明FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗比IFL方案聯(lián)合貝伐珠單抗，可明顯延長mCRC患者的生存期（P=0.007），兩組的1年生存率分別為87%和61%，且IFL方案的不良反應發(fā)生率較FOLFIRI方案高，目前NCCN指南中已不再推薦IFL方案聯(lián)合貝伐單抗治療mCRC.

TREE研究是一項比較奧沙利鉑為基礎的3個化療方案mFOLFOX6、bFOL（氟尿嘧啶/亞葉酸鈣靜脈推注）和CapeOx分別聯(lián)合貝伐珠單抗與單純化療進行比較的一線治療晚期腸癌的隨機臨床研究。結(jié)果表明，3個化療方案的有效率分別為41%、20%、27%，聯(lián)合貝伐珠單抗后有效率均有不同程度提高，分別為52%、39%、46%；中位總生存時間單純化療組分別為19.2個月、17.9個月、17.2個月，聯(lián)合貝伐組也均有明顯延長，分別為26.1個月、20.4個月、24.6個月，綜合評價聯(lián)合貝伐組患者總生存期為23.7個月，顯著長于單純化療組的18.2個月。N016966研究比較FOLFOX4和CapeOx方案單純化療或聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效，結(jié)果聯(lián)合貝伐組無進展生存時問比單純化療組顯著延長，分別為9.4個月和8.0個月（P=0.002）。但總生存時間無明顯改善，分別為21.3個月和19.9個月（P=0.077）。E3200研究是第一個將貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案用于伊立替康耐藥的復發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線治療的Ⅲ期研究，患者隨機接受貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案、FOLFOX4、貝伐珠單抗單藥治療，結(jié)果顯示聯(lián)合方案較FOLFOX方案有明顯生存優(yōu)勢，PFS分別為7.3個月和4.7個月（P <0.001），OS分別為12.9個月和10.8個月（P=0.0011）。上述研究結(jié)果提示，貝伐珠單抗聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎的化療方案治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，可提高化療的有效率，顯著延長患者的生存時間。

靶向治療如貝伐單抗也是維持治療的一種選擇。N016966臨床研究結(jié)果論證了奧沙利鉑為基礎的聯(lián)合化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗可顯著改善PFS，然而，該方案中貝伐單抗帶來的療效和生存差異不如之前的IFL方案明顯，進一步分析顯示一線治療結(jié)束后貝伐單抗持續(xù)治療直至疾病進展這一組患者的生存獲益更多，這提示著貝伐珠單抗持續(xù)治療至腫瘤進展的重要性。MACRO研究比較了mCRC患者一線XELOX聯(lián)合貝伐單抗持續(xù)治療直至腫瘤進展與接受XELOX聯(lián)合貝伐單抗6個周期的治療后用貝伐單抗單藥維持治療直至腫瘤進展的療效，結(jié)果顯示持續(xù)化療組與維持治療組的中位PFS分別為11.0和10.3個月，中位OS分別為25.3和20.7個月，均無統(tǒng)計學差異，結(jié)果表明MCRC一線治療中XELOX聯(lián)合貝伐單抗誘導治療后繼以貝伐單抗單藥維持治療至進展，療效上不劣于XELOX聯(lián)合貝伐單抗持續(xù)治療至進展，且毒性作用減輕，為一種可行的方法。Ⅲ期多中心隨機對照研究DREAM旨在檢驗厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗+一線化療的有效性及安全性。研究者將700例接受貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療后疾病未進展的446例mCRC患者隨機分組，給以貝伐珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合厄洛替尼行維持治療直至疾病進展。結(jié)果顯示在貝伐珠單抗基礎上聯(lián)合厄洛替尼可進一步顯著延長患者PFS近1.2個月。

TML研究是目前全球首項針對mCRC靶向藥物跨線治療的Ⅲ期隨機對照研究，目的是評價BEV一線治療進展后是否可以繼續(xù)應用的問題。該研究設計為選擇BEV+標準一線化療治療進展的mCRC患者，隨機分組給予BEV+標準二線方案或單純化療（其中化療方案均根據(jù)一線化療方案進行更換）。結(jié)果顯示，入組820例患者，BEV+化療組生存期明顯優(yōu)于單純化療組（11.2個月vs9.8個月，P=0.0062），無進展生存分別為5.7個月和4.1個月（P <0.0001），有效率分別為5.4%和3.9%，疾病控制率分別為68%和54%，該研究證實mCRC患者應用貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療進展后，繼續(xù)聯(lián)合二線化療方案治療仍可獲益，OS延長1.4個月，該結(jié)果支持貝伐珠單抗聯(lián)合標準化療的跨線治療可明顯改善mCRC患者的生存（OS和PFS）。對于接受貝伐單抗聯(lián)合標準一線藥物治療過的患者來說，該研究提供了一個新的二線方案的選擇，且安全性可接受。

2013年ASCO會議上匯報了CAIR03研究的結(jié)果，這是一項化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導治療后比較卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與觀察治療的Ⅲ期研究。共有558例組織學確認的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（轉(zhuǎn)移灶不可切）在接受了6個療程XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療后，獲得CR或PR或SD后隨機接受卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療至疾病進展或接受觀察至疾病進展，進展后再次使用XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗治療至進展?；颊邚碾S機開始至觀察組或維持治療組出現(xiàn)首次進展的時間定義為PFS1，從隨機分組到再次引入XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗治療進展時的時間定義為PFS2.從隨機分組開始到包括PFS1之后給予包括XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗在內(nèi)的任何治療進展的時間定義為至疾病二次進展時間（ TT2PD）。結(jié)果顯示維持治療組和觀察組的PFS1分別為8.5個月和4.1個月，P<0.00001，PFS2分別為11.8個月和10.5個月，P=0.028，TT2PD分別為19.8個月和15.0個月，P<0.000 01，OS分別為21.7個月和18.2個月，P=0.156.維持治療期間主要是手足綜合征有所增加（分別是22%對比0），該結(jié)果顯示卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療可顯著延長晚期結(jié)腸癌患者的PFSI和PFS2.

目前為止，預測貝伐單抗療效的相關研究主要包括高血壓、影像學檢查及生物學指標等。m漿VEGF、血管細胞問黏附因子-1、細胞間黏附因子-1、血管緊張素-2、E-選擇素、全血中循環(huán)內(nèi)皮細胞等治療前后濃度變化、腫瘤組織中VEGF及其受體VEGFR的表達水平等常被用于檢測并分析與貝伐單抗療效的關系，但是仍未得出確切的結(jié)論。盡管已經(jīng)證實標準化療聯(lián)合貝伐單抗可以提高晚期腸癌患者的療效，但仍沒有一個公認的可供臨床選擇的貝伐單抗療效預測指標，仍有待我們的進一步研究探索。

（二）aflibercept

可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體融合蛋白阿柏西普（ aflibercept）是一種新型血管生成抑制劑，它可與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子結(jié)合。VELOUR研究評價了aflibercept聯(lián)合FOLFIRI二線治療晚期腸癌的療效。一線奧沙利鉑治療失敗的晚期腸癌患者1200例隨機分為FOLFIRl+aflibercept組和FOLFIRI+安慰劑組，結(jié)果顯示試驗組較對照組有明顯的生存優(yōu)勢，PFS分別為6.9個月和4.67個月（P=0.00007），OS分別為13.5個月和12.06個月（P=0.0032）。亞組分析顯示，直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者更能從治療中得到OS和PFS的獲益，既往是否接受過貝伐珠單抗治療對后續(xù)聯(lián)合Aflibercept治療的OS和PFS無顯著影響。Aflibercept治療的副反應如高血壓、出血、靜脈血栓栓塞和動脈血栓栓塞發(fā)生率與貝伐珠單抗治療的患者相似。該研究提示Aflibercept作為針對VEGFR的新靶向藥物，與化療聯(lián)合應用可改善晚期腸癌患者的預后，中位生存期可延長1月余，但不良反應增加。基于此研究結(jié)果，Aflihercept被FDA批準聯(lián)合FOLFIRI二線治療晚期腸癌。

二、針對EGFR通路靶向藥物

西妥昔單抗是一種人鼠嵌合的單克隆抗體，可高選擇性地與EGFR結(jié)合從而抑制EGFR介導的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導。帕尼單抗是一種全人源化的單克隆抗體，也是針對EGFR靶點的藥物。這2種抗EGFR的靶點藥物都作用于EGFR及其下游的信號轉(zhuǎn)導通路，可通過促進細胞周期停滯和細胞凋亡、抑制血管生成和轉(zhuǎn)移等起到抗腫瘤作用。西妥昔單抗和帕尼單抗均被批準用于K-ras野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線和非一線治療。

大約40%的結(jié)直腸癌患者伴有編碼K-ras基因的突變，K-ras基因最常見的突變方式為點突變，突變位點主要在2號外顯子的第12、13密碼子（兩者約占90%）和3號外顯子的第61密碼子。這種點突變使K-ras基因激活，影響其編碼蛋白的G蛋白結(jié)合域，導致內(nèi)在GTP酶的持續(xù)活化，KRAS/RAF/MAPK通路將不再依賴EGFR上游信號指令的影響而持續(xù)激活。已有大量文獻報道腫瘤K-ras基因突變后對EGFR抑制劑（如西妥昔單抗、帕尼單抗）治療均不敏感。因此，目前強烈推薦所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者均應進行K-ras基因型檢測，原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織均可。

（一）西妥昔單抗

BOND研究是一項有關西妥昔單抗二線治療的國際多中心隨機Ⅱ期臨床研究，329例伊立替康治療失敗（含伊立替康化療方案治療期間或治療后3個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展）、EGFR表達陽性的晚期腸癌患者隨機接受西妥昔單抗+伊立替康治療和西妥昔單抗單藥治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組較單藥組有明顯優(yōu)勢，有效率分別為22.9%和10.8%（P=0.007），TTP分別為4.1個月和1.5個月（P<0.001），總生存時間雖有延長，但無統(tǒng)計學差異（8.6個月vs 6.9個月，P=0.48），提示西妥昔單抗可以逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥。

CRYSTAL研究是西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI對比FOLFIRI一線治療晚期腸癌的Ⅲ期臨床研究，共1217例患者入組，在意向治療人群（ITT）中，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗方案可以提高患者的ORR和PFS.2008年ASCO會議上，對CRYSTAL研究中的540例標本回顧性地進行了K-ras基因的檢測，突變型占1/3 （35.6%）0在K-ras野生型患者中，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI治療組ORR顯著優(yōu)于單純FOLFIRI治療組（59%vs 43%，P=0.0025），PFS從8.7個月提高到9.9個月（HR 0.68，P=0.0167），OS延長近4個月（24.9個月vs 21個月，HR 0.84，P=0.22）。而在K-ras突變型患者中，兩組ORR （36% vs 40%，P=0.46）和PFS （7.6個月vs 8.1個月，P=0.75）無顯著差異，甚至西妥昔單抗組顯示下降趨勢。

OPUS研究是西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX對比FOLFOX -線治療晚期腸癌患者的Ⅱ期臨床研究，共337例患者入組。2008年ASCO會議上，對該研究中的部分標本進行回顧性的K-ras基因檢測，結(jié)論與CRYSTAL研究一致，認為只有K-ras野生型的患者才能從西妥昔單抗治療中獲益。2009 ECCO/ESMO會議上也進一步更新了這一數(shù)據(jù)，納入了更多的標本進行檢測，并發(fā)表在2009年JCO雜志，結(jié)果顯示，42%的患者檢測到KRAS突變，對于KRAS野生型患者，化療加用西妥昔單抗進一步提高有效率（61% vs 37%.P=0.011）。降低了疾病進展風險43% （P=0.0163），差異均有顯著性，對于K-ras突變的患者，西妥昔單抗組的有效率和PFS要劣于對照組，提示K-ras基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者不適合接受西妥昔單抗治療。

COIN研究是對比西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX/XELOX對比FOLFOX/XELOX一線治療KRAS野生型晚期腸癌的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示以奧沙利鉑為基礎的化療（XELO/FOLFOX）聯(lián)合西妥昔單抗未能給KRAS野生型轉(zhuǎn)移性腸癌患者帶來生存獲益，中位OS在化療聯(lián)合西妥昔單抗組較單純化療組反而有所縮短（17個月對17.9個月，P=1.04），兩組PFS均為8.6個月。

Ⅲ期研究NORDICⅦ納入566例晚期腸癌患者，將其隨機分為A組、B組和C組。A組給予標準FLOX方案治療至疾病進展，B組在FLOX方案基礎上聯(lián)合西妥昔單抗治療至疾病進展，C組為FLOX方案聯(lián)合西妥昔單抗治療，16周后停用化療，西妥昔單抗維持治療直至疾病進展時再使用聯(lián)合方案治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合西妥昔單抗的B組、C組較單純化療的A組均未顯著改善患者生存，A組、B組、C組的PFS分別為7.9個月、8.3個月和7.3個月，OS分別為20.4個月、19.7個月和20.3個月；對于KRAS野生型患者。B組（20.1個月）、C組（21.4個月）的中位os較單純化療的A組（22.0個月）并未延長，A組和B組的PFS亦無顯著差異（8.7個月對7.9個月，P=0.66）；對于KRAS突變型患者，A組、B組、C組的中位OS亦無顯著差異，分別為20.4個月、21.1個月和20.5個月。安全性數(shù)據(jù)顯示，加用西妥昔單抗的B組和C組的3——4級不良反應如皮疹、過敏反應、腹瀉等發(fā)生率較A組更高。

有研究分析了CRYSTAL及OPUS研究中共1378例患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)533例（39%）患者存在KRAS突變，83例（16%）為G13D突變，125例（23%）為G12V突變，325例（61%）為其他類型突變患者。G13D突變患者經(jīng)西妥昔單抗聯(lián)合一線化療的緩解率（ P-0.005）和PFS （P=0.046）與其他突變（包括G12V突變）患者差異顯著。對于G13D突變患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療相比單純化療能顯著改善PFS （7.4個月vs 6.0個月，P=0.039）和腫瘤緩解率（0.5% vs 22.0%，P=0.042），但對OS無影響。C12V及其他突變類型的患者則不能從陌妥昔單抗聯(lián)合化療中額外獲益。另外，單純化療組中KRAS G13D突變的患者比其他突變患者的療效要差。

2013年ASCO會議上報道了New EPOC研究的結(jié)果，這是一項比較化療與化療聯(lián)合西妥昔單抗治療KRAS野生型初始可切/邊界可切結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的隨機臨床研究。在2012年11月入組了272例患者后研究數(shù)據(jù)監(jiān)測和倫理委員會以及研究管理委員會推薦關閉研究，至2012年11月分別有134例患者隨機到化療組和137例患者隨機到西妥昔單抗聯(lián)合化療組，治療的模式為化療或化療聯(lián)合西妥昔單抗12周，然后肝臟手術，術后再行化療或化療聯(lián)合西妥昔單抗12周?；煼桨赴‵OLFOX4或XELOX或FOLFIRI，2010年7月COIN研究數(shù)據(jù)公布后禁止了XELOX方案的使用。結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合化療組和單純化療組的PFS分別為14.1個月和20.5個月（P=0.03，西妥昔單抗聯(lián)合化療組的中位OS為39.1個月，單純化療組的中位OS未達到。作者考慮聯(lián)合西妥昔單抗后PFS和OS更短可能是多因素作用的結(jié)果，包括西妥昔單抗與FOLFOX的交互作用，化療方案太多，選擇的是可切除或邊界可切除的肝轉(zhuǎn)移患者（這部分患者預后本身較好）等因素?；诖私Y(jié)果，作者提出除了臨床研究外，不應選擇西妥昔單抗聯(lián)合化療用于可手術或邊界可手術的肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者中，在該人群中，單純KRAS野生型已經(jīng)不足以預測增加西妥昔單抗的獲益，需要開展更多轉(zhuǎn)化性研究以評估導致這一超出預期結(jié)果的交互作用的本質(zhì)，并且評估是否存在西妥昔單抗可能獲益的情況。

目前NCCN指南新版推薦西妥昔單抗宜與伊立替康為主的方案的聯(lián)合治療，并強烈推薦對于初治Ⅳ期或手術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，進行原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移病灶的KRAS基因檢測，以便為后續(xù)治療方案的選擇做計劃，為規(guī)范化治療理念下開展個體化治療提供重要依據(jù)。

（二）帕尼單抗

一項Ⅲ期臨床研究對經(jīng)標準化療失敗、EGFR陽性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，隨機予以帕尼單抗單藥或最佳支持治療，納入463例患者，結(jié)果顯示，帕尼單抗治療組在有效率（8% vs0，P<0.001）和PFS （96天vs 60天，P<0.001）上均明顯優(yōu)于最佳支持治療，兩組患者的os時間無差異，主要原因是最佳支持治療組75%的患者在疾病進展后改用了帕尼單抗治療。

PRIME研究比較帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX4對比FOLFOX4用于初治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效及安全性。主要研究終點是PFS，1183例隨機分組的患者中，93%患者的組織標本進行了KRAS檢測。在該研究中將患者根據(jù)RAS基因狀態(tài)分為RAS野生型和RAS突變型。RAS野生是指KRAS和NRAS的外顯子2，3和4均野生，RAS突變是指任何KRAS和NRAS的外顯子2，3或4突變。在KRAS野生型的患者中，約20%患者存在NRAS突變。RAS野生型的比例約為48%.今年ASCO報道了PRIME研究中分子標志物分析的結(jié)果，顯示RAS突變的腸癌患者使用帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX的生存不如FOLFOX組，OS分別為15.6個月和19.2個月（P-0.04）。PFS分別為7.3個月和8.7個月（P=0.01）。該研究提示RAS突變的晚期腸癌患者不能從帕尼單抗中獲益。

PACCE試驗發(fā)現(xiàn)在以奧沙利鉑或伊立替康為基礎化療+貝伐珠單抗的治療組合中加入帕尼單抗，不論KRAS野生型還是突變性，均明顯縮短PFS，顯著增加治療毒性。CAIRO2試驗也得到了類似的結(jié)果，該試驗是在含有卡陪他濱、奧沙利鉑和貝伐珠單抗的治療組合中加入西妥昔單抗。這兩項隨機Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果均表明一種以上的生物靶向制劑聯(lián)合應用并沒提高療效，反而增加了治療崗性，由此，專家組強烈反對同時應用貝伐珠單抗和西妥昔單抗或帕尼單抗。

盡管K-ras基因突變預示著對抗EGFR單抗治療無效，但很多K-ras基因野生型的患者也對抗EGFR單抗治療無效。因此，許多研究探索了位于K-ras基因下游的很多因素，期望能尋找到更多的分子標志物來預測西妥昔單抗和帕尼單抗的療效?，F(xiàn)有的資料提示患者存在BRAF V600E突變時，在非一線治療中使用抗EGFR單抗治療是無效的，但是如果在一線治療中將EGFR單抗加入到FOLFOX或FOLFIRI方案中，可能仍然可以給突變患者帶來一些生存獲益。目前，美國NCCN指南推薦在患者被診斷為K-ras野生型的Ⅳ期腫瘤時，應對腫瘤組織（原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移病灶）進行BRAF基因檢測。EGFR的表達及其表達強弱、EGFR突變、EGFR配體包括表皮調(diào)節(jié)素和雙調(diào)蛋白等的表達、PIK3CA突變、PTEN蛋白表達與抗EGFR單抗的療效的關系也得到關注，但迄今未推薦應用于臨床，仍需更大樣本的研究證實。

三、EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑

EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制刺（TKIs）也是目前研究的熱點之一，包括可逆性的抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼和不可逆性抑制劑如EKB-569等藥物。這類藥物主要的不良反應是乏力、腹瀉和座瘡樣皮疹，但多數(shù)患者可耐受。

1.吉非替尼（gefitinibZD1839，lressa） 吉非替尼是一個小分子苯胺喹唑啉化合物，選擇性地抑制EGFR酪氨酸激酶，一項Ⅱ期臨床試驗中，27例晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者單用吉非替尼每天750mg的結(jié)果，24例有客觀反應，8例SD（中位時間2.2個月），其中5例腫瘤有縮小。Fisher等報告了一項吉非替尼聯(lián)合FOLFOX4治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅱ期臨床研究，56例患者根據(jù)前期是否經(jīng)過治療分為兩組，在未經(jīng)治療組中，PR達78%，在經(jīng)過前期治療組中，PR達36%.主要不良反應是粒細胞減少、腹瀉、惡心和嘔吐。

2.厄洛替尼（erlotinib，OSI-774，tarceva） 厄洛替尼也屬于喹唑啉家族復合物，可逆的ATP競爭性抑制劑，對EGFR過表達的腫瘤細胞EGFR自身磷酸化有明顯的抑制作用。Townsley等在一項Ⅱ期臨床試驗中，單用厄洛替尼150mg/d口服治療38例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，39%的患者達到SD，并且SD的患者疾病中位進展時間達到116天，另外，厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱，奧沙利鉑治療先前化療失敗的晚期結(jié)直腸癌，PR達20%，SD達到64%.

3.其他小分子 TKlsEKB-569為4-胺喹啉衍生物，不可逆抑制EGFR酪氨酸激酶活性，選擇性作用于EGFR和HER2在體外有較好的活性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)EKB-569對EGFR或HER2過表達細胞的生長有明顯的抑制作用，其抑制作用與G0，G1期不可逆停滯有關。Fplprecht等報告了EKB-569聯(lián)合Folfiri方案一線治療晚期腸癌的I期臨床試驗的初步結(jié)果，有效率達到38%，疾病控制率達到83%.

小分子TKls用于晚期腸癌的治療應用研究尚未能獲得實質(zhì)性進展，仍有待于進一步研究以獲得可靠的循征醫(yī)學證據(jù)。

四、regorafenib

regorafenib是一種口服多靶點的酪氨酸激酶抑制劑。CORRECT試驗納入760例經(jīng)現(xiàn)有標準治療失敗的晚期腸癌患者，隨機分配到regorafenib加最佳支持治療組和安慰劑加最佳支持治療組，結(jié)果顯示regorafenib組患者的中位OS為6.4個月，而安慰劑組的mOS僅為5個月，兩組的中位PFS分別為2個月和1.7個月，提示對于現(xiàn)有標準治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，regorafenib治療可延長總生存期和無進展生存期。與regorafenib治療相關的最常見不良反應包括虛弱或疲勞、食欲減退、肢端紅腫癥、腹瀉、黏膜炎、體重減輕、感染、高血壓和發(fā)聲剛難?；诖隧椦芯?，2012年9月，美國FDA批準regorafenib用于之前已接受5-FU、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療、抗VEGF和抗EGFR治療失敗的晚期腸癌患者。

五、靶向藥物之間的對比

2013年ASCO會議上報道的FIRE-3研究是第一個報道的西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI和貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI頭對頭用于KRAS野生型的晚期腸癌患者中的研究。該研究的主要終點是ORR.共有592例患者接受隨機，西妥昔單抗組有一例發(fā)生早期死亡，13例出現(xiàn)過敏反應，28例因為其他原因出組，貝伐珠單抗組有4例出現(xiàn)早期死亡，20例因為其他原因出組，最終有526例患者可評估療效，兩組患者在臨床特征上基本均衡，ITT人群中西妥昔單抗組和貝伐珠單抗組的有效率分別為62.0%和58.0% （P=0.183），可評估人群（完成3個周期的化療和基線后至少一次的CT評估）中兩組的有效率分別為72.2%和63.1% （P=0.017）。在PFS方面，西妥昔單抗組和貝伐單抗組分別為10.0個月和10.3個月（P=0.547）0讓人意外的是在OS方面，兩組之間的差異達到3.7個月，西妥昔單抗組和貝伐單抗組分別為28.7個月和25.0個月（P=0.017）。關于兩組病人之間生存差異的具體機制尚不清楚。OS的影響因素很多，包括后續(xù)治療的影響，貝伐單抗組二線治療可能是FOLFOX或者XELOX聯(lián)合西妥昔單抗，目前該研究中兩組患者中的轉(zhuǎn)移灶手術切除率以及腫瘤退縮大小等的具體數(shù)據(jù)尚未公布，從總體上來說FIRE-3的主要終點是陰性的，次要終點OS的延長是否會改變現(xiàn)有的臨床實踐則是智者見智仁者見仁的問題。盡管尚有很多詳細的數(shù)據(jù)以及機制未明確，F(xiàn)IRE-3研究是兩個靶向藥物頭對頭直接比較的首個研究醫(yī)學`教育網(wǎng)搜集整理，我們也更加期待正在進行的FOLFOX\FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗的頭對頭試驗CALCB 80405的結(jié)果。

六、結(jié)論

目前在臨床試驗中研究的新靶向藥物有很多，已被證明最有效的單克隆抗體包括hevaclzumab（VEGF抑制劑）和celuximab（EGFR抑制劑）。兩者在隨機的臨床試驗中均顯示出顯著的療效。Ⅱ、Ⅲ期的隨機臨床試驗結(jié)果表明，這兩種單克隆抗俸應用于結(jié)直腸癌患者，能延長疾病無進展時間及總生存時間，結(jié)果優(yōu)于最佳化學治療，且這兩種藥無論是單用還是與化療聯(lián)合，均有很好的耐受性。

大腸癌靶向治療雖然顯示了一定的治療效果，但是如何將靶向治療和傳統(tǒng)治療相結(jié)合，如何進行用藥的個體化問題以及如何降低耐藥的發(fā)生這些問題仍然亟待解決。隨著分子生物學的進展和基因工程技術的完善，目前對于腫瘤的靶向治療提出了基因靶向治療的新概念，將靶向治療技術和腫瘤的基因治療研究相結(jié)合，相信這一技術的應用必將對腫瘤的治療產(chǎn)生新的深遠影響。