肝細(xì)胞癌（HCC）是一種最常見(jiàn)和惡性的腫瘤。HCC發(fā)病率在不同性別之間具有很強(qiáng)的差別，因?yàn)槟行允沁@種疾病的主要受害者。雖然已有一些研究揭示了雄激素/雄激素受體（AR）軸和肝癌發(fā)病率之間的相關(guān)性，但是根本機(jī)制在很大程度上仍然是未知的。5月5日在國(guó)際著名期刊《Oncotarget》上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，來(lái)自第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院和重慶大學(xué)的研究人員利用CRISPR系統(tǒng)，對(duì)于雄激素/AR軸在HCC中的作用，提出了新的見(jiàn)解，并提供了一種潛在的方法，在HCC療法中抑制這個(gè)軸。第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院的梁志清教授和錢(qián)程教授，是本文共同通訊作者。

肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見(jiàn)的一種癌癥，具有很高的死亡率。事實(shí)上，有合理的科學(xué)證據(jù)表明，HCC的發(fā)病明顯傾向于男性，而男性對(duì)女性的比例從2.5到11：1不等。一些研究支持雄激素/雄激素受體軸作為這種性別偏差的一個(gè)關(guān)鍵因素醫(yī)學(xué)教育|網(wǎng)搜集整理。雄激素受體（AR）是一個(gè)110 kDa的轉(zhuǎn)錄因子，被雄性激素激活后，它在調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)中發(fā)揮作用。有研究證明，這個(gè)軸參與多種癌癥相關(guān)的過(guò)程，例如，通過(guò)TGFβ1或β-catenin途徑分別促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，并參與細(xì)胞生長(zhǎng)和FOXA1/2有關(guān)的增殖。然而，這個(gè)軸在肝癌發(fā)生性別差異中的根本機(jī)制，在很大程度上仍是未知的。

腫瘤發(fā)生的能力，一直被認(rèn)為是癌癥發(fā)展中的初始細(xì)胞。最近有研究表明，雄激素/ AR軸參與前列腺癌的CSCs調(diào)控。然而，這些影響是多向性的，我們對(duì)其復(fù)雜的機(jī)理仍然知之甚少，需要進(jìn)一步調(diào)查。

在該研究小組之前的工作中，研究人員已經(jīng)證明，多能性因子Nanog可能是HCC中一種可靠的CSCs標(biāo)記。它也參與維持CSCs的干性（stemness）。雖然Nanog的下游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)被充分研究過(guò)，但是關(guān)于調(diào)節(jié)HCC中的Nanog的見(jiàn)解仍然有限。生物信息學(xué)分析顯示，在Nanog啟動(dòng)子中有公認(rèn)的AR結(jié)合位點(diǎn)。因此，該研究小組想知道，雄激素/ AR軸是否通過(guò)Nanog相關(guān)途徑，對(duì)HCC細(xì)胞的干性維護(hù)產(chǎn)生影響。

在這項(xiàng)研究中，研究人員調(diào)查了雄激素/ AR軸對(duì)HCC細(xì)胞干性的影響，然后闡明了其背后的機(jī)制。為此，他們首先證明，比起癌旁組織，AR在肝癌組織中是高度表達(dá)的，并且雄性激素可以促進(jìn)HCC細(xì)胞的干性。該研究小組還發(fā)現(xiàn)，Nanog的表達(dá)與肝癌組織中的AR是一致的。

然后，通過(guò)CRISPR/Cas9誘導(dǎo)的同源指導(dǎo)修復(fù)方法，用GFP標(biāo)記HCC細(xì)胞中的內(nèi)源Nanog，研究人員證明AR和Nanog 在這些細(xì)胞中是完全共定位的。進(jìn)一步的數(shù)據(jù)表明，雄激素/ AR軸可以通過(guò)直接結(jié)合其啟動(dòng)子，增加Nanog的表達(dá)，并促進(jìn)HCC細(xì)胞的干性和腫瘤發(fā)生。這種作用可以通過(guò)AR降解增強(qiáng)子或雄激素阻斷而被抑制。

總而言之，這些研究結(jié)果顯示，雄激素/ AR通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞的干性，在肝癌發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮一個(gè)全新的作用，并為HCC療法中的這個(gè)軸抑制提供了證據(jù)。

注：梁志清，男，醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師，第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（西南醫(yī)院）婦產(chǎn)科主任、主任醫(yī)師、教授。1987年畢業(yè)于第三軍醫(yī)大學(xué)軍醫(yī)系，獲醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位。獲1992年醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位（第三軍醫(yī)大學(xué)），1997年獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位（第三軍醫(yī)大學(xué)）。先后從事腫瘤臨床工作17年，婦產(chǎn)科臨床工作8年，擅長(zhǎng)于腹腔鏡下各類婦科疾病的手術(shù)治療，尤其是腹腔鏡下子宮頸及體癌的廣泛子宮切除術(shù)和盆腔、腹主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)切除術(shù)，以及子宮頸殘端癌的廣泛性子宮頸切除術(shù)和子宮頸癌的根治性子宮頸切除術(shù)。首創(chuàng)并開(kāi)展了子宮動(dòng)脈阻斷加子宮肌瘤挖除術(shù)治療子宮肌瘤，腹腔鏡三角形子宮切除治療子宮良性疾病和子宮腺肌癥病灶減滅切除術(shù)；率先在國(guó)內(nèi)開(kāi)展了子宮內(nèi)膜癌的腹腔鏡廣泛子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清除術(shù)，壓力性尿失禁的腹腔鏡膀胱頸懸吊術(shù)，盆腔器官脫垂的子宮頸懸吊和直腸懸吊術(shù)；卵巢癌的細(xì)胞減滅和大網(wǎng)膜切除術(shù)等。