【關(guān)鍵詞】  子宮內(nèi)膜異位癥

　　子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis ，EM）是一種常見(jiàn)的婦科疾病，嚴(yán)重影響中青年婦女的健康和生活質(zhì)量。EM是一種良性疾病，但它表現(xiàn)的細(xì)胞增生、浸潤(rùn)和復(fù)發(fā)性，使它成為難治之癥。雖然現(xiàn)今的研究日見(jiàn)深入，但發(fā)病機(jī)制尚未解釋清楚。在眾多病因?qū)W說(shuō)中，最為接受的學(xué)說(shuō)是Sampson的經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)。大量研究證實(shí)，經(jīng)期逆流的子宮內(nèi)膜只有在免疫缺陷的基礎(chǔ)上才發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥，子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清和腹腔液中多種細(xì)胞介導(dǎo)的免疫成分發(fā)生變化，這些免疫成分的改變降低了機(jī)體對(duì)異位子宮內(nèi)膜的免疫監(jiān)視、識(shí)別和破壞，并可能促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜的種植。近年來(lái)，很多學(xué)者研究了免疫系統(tǒng)在EM發(fā)病機(jī)制中所起的作用，現(xiàn)將有關(guān)的免疫學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

　　1  體液免疫的改變

　　研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者血中的免疫球蛋白升高、多克隆B細(xì)胞活化、出現(xiàn)多種自身抗體，抗子宮內(nèi)膜、抗卵巢組織的自身抗體及抗組蛋白、抗磷脂及抗多核苷酸抗體效價(jià)都明顯升高[1].還有研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者抗碳酸酐酶的自身抗體出現(xiàn)頻率較高，在合并不孕的患者中更高[2].其他研究也證明在子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清、腹腔液及內(nèi)膜組織中有高水平的抗子宮內(nèi)膜抗體，但抗體水平不與疾病的嚴(yán)重程度正相關(guān)，相反，隨著疾病期別的增高，抗體水平下降[3].有研究認(rèn)為CA125水平的上升與子宮內(nèi)膜異位癥的存在無(wú)關(guān)[4].也有研究認(rèn)為輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者血漿中CA125上升不明顯，在重癥者血漿中明顯[5]，但大多數(shù)研究認(rèn)為CA125對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的診斷特異性不強(qiáng)。最近許多研究表明，在子宮內(nèi)膜細(xì)胞的異位種植過(guò)程中，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）可通過(guò)促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞的異位黏附，降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），穿透基底膜而發(fā)揮重要作用[6，7].MMPs可能參與子宮內(nèi)膜的發(fā)病，在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，經(jīng)期脫落的內(nèi)膜中存在某些MMPs表達(dá)異常，且伴有對(duì)孕激素敏感性的降低[8].Ueda等[9]對(duì)43例有活性的子宮內(nèi)膜異位病灶及20例無(wú)活性的病灶進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)有活性的異位子宮內(nèi)膜中MMP-2、9和MT1-MMP mRNA的表達(dá)量明顯高于正常內(nèi)膜，提示在盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病過(guò)程中，MMPs的表達(dá)異?？赡苁莾?nèi)膜具有侵入性的重要因素。Sillem等[10]在體外實(shí)驗(yàn)中，檢測(cè)月經(jīng)周期正常的19例子宮內(nèi)膜異位癥及32例無(wú)子宮內(nèi)膜異位癥患者內(nèi)膜中MMPs水平，發(fā)現(xiàn)MMP-3的水平最高，MMP-1和MMP-2的水平中等，MMP-9的水平最低，TIMP-1的水平明顯高于TIMP-2，經(jīng)孕激素治療后，MMP-1和MMP-3分泌減少，而MMP-2的分泌不受孕激素的影響，腫瘤壞死因子（TNF）上調(diào)MMP-3的水平，而白細(xì)胞介素1僅增加異位子宮內(nèi)膜MMP-3的分泌，認(rèn)為白細(xì)胞介素1上調(diào)異位子宮內(nèi)膜中MMP-3的水平，從而增加了內(nèi)膜侵襲力。近年來(lái)認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥患者體液免疫異常是繼發(fā)于細(xì)胞免疫功能缺陷，各種免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在子宮內(nèi)膜異位癥的病理生理中起著更為重要的作用[11].

　　2  細(xì)胞免疫的改變

　　機(jī)體在對(duì)抗自身及外來(lái)抗原入侵的過(guò)程中，以Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主，有研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥患者體液免疫異常繼發(fā)于細(xì)胞免疫功能缺陷，各種免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病中起重要作用[12].實(shí)驗(yàn)表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者的細(xì)胞免疫功能有改變，但這些改變似乎是功能性的，并不至于影響全身的免疫反應(yīng)，主要涉及幾類(lèi)免疫細(xì)胞[13].子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜細(xì)胞、免疫細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌較高水平的各種細(xì)胞因子，刺激eNOS的合成及釋放NO[14].

　　2.1  NK細(xì)胞  Oosterlynck等[15]提出，外周血的這種細(xì)胞毒作用主要是由NK細(xì)胞介導(dǎo)的，NK細(xì)胞對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞特異性識(shí)別和溶解作用的缺陷，可能是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。有資料表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血及腹水中NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性明顯下降[15-16]，且期別越晚下降越明顯[16].進(jìn)一步研究，以51CR標(biāo)記子宮內(nèi)膜異位癥患者的內(nèi)膜細(xì)胞為靶細(xì)胞，而周?chē)辛馨图?xì)胞為作用細(xì)胞，可證實(shí)子宮內(nèi)膜異位癥患者的周?chē)辛馨图?xì)胞使靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用下降[17].有研究觀(guān)察到異位子宮內(nèi)膜組織培養(yǎng)的上清液對(duì)正常婦女的NK細(xì)胞活性有抑制作用，而正常腹膜及肌瘤組織培養(yǎng)的上清夜則無(wú)此抑制作用。NK細(xì)胞對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的吞噬作用約為它對(duì)K562細(xì)胞的1/3，但子宮內(nèi)膜異位癥患者與肌瘤患者的NK細(xì)胞吞噬K562細(xì)胞的活性無(wú)差異，提示內(nèi)膜組織細(xì)胞分泌的免疫抑制因子具組織特異性[18].實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液和外周血中分離的NK細(xì)胞，其殺傷抑制性受體呈高表達(dá)[19].

　　2.2  單核/巨噬細(xì)胞  單核/巨噬細(xì)胞除本身吞噬功能外，可對(duì)子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞起識(shí)別作用，其分泌產(chǎn)物還可刺激或抑制其他免疫細(xì)胞的活性。周?chē)袉魏思?xì)胞及腹腔巨噬細(xì)胞對(duì)自身子宮內(nèi)膜細(xì)胞的作用與子宮內(nèi)膜異位的有無(wú)、嚴(yán)重程度、免疫細(xì)胞來(lái)源及分泌功能密切相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)：腹腔巨噬細(xì)胞可抑制子宮內(nèi)膜異位癥患者及對(duì)照組子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增生；而周?chē)袉魏思?xì)胞抑制正常者在位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增生，卻加強(qiáng)子宮內(nèi)膜異位癥者在位子宮內(nèi)膜的增生[20].研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔內(nèi)單核巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)，數(shù)目增加，分泌大量的炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素（IL）1、6及TNFα等，為子宮內(nèi)膜異位增殖創(chuàng)造條件[21]，另一方面，種植的子宮內(nèi)膜組織也通過(guò)旁分泌和自分泌機(jī)制與巨噬細(xì)胞之間有密切的相互作用[22].在子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹腔液中，巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，但其受體表達(dá)減少，因而清除異位子宮內(nèi)膜的活性降低；另有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6能上調(diào)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞合成和分泌ENDO-I，而ENDO-I能與巨噬細(xì)胞黏附，從而降低巨噬細(xì)胞的黏附性，抑制其吞噬功能，同時(shí)ENDO-I又可上調(diào)IL-6，這樣，在病灶局部形成一個(gè)正反饋，使異位子宮內(nèi)膜逃逸吞噬，得以生存和發(fā)展[23].

　　2.3  T淋巴細(xì)胞  在子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹腔液和病灶部位，淋巴細(xì)胞的數(shù)量增加，但其功能受到抑制，對(duì)腹腔異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的清除力下降。這可能與IL-8上調(diào)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞Fas配體的表達(dá)、促進(jìn)T細(xì)胞凋亡有關(guān)[24].Oosterlynek等[25]觀(guān)察到T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和CD56+/CD66+NK細(xì)胞可常在異位子宮內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步研究表明相對(duì)于在位子宮內(nèi)膜，在異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)中T細(xì)胞、CD4+、CD8+、CD11+和VLA-1+白細(xì)胞的比例上升，而CD56+細(xì)胞比例下降[26].還有研究表明相對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜及對(duì)照組的在位子宮內(nèi)膜、異位子宮內(nèi)膜中T細(xì)胞的比例上升，而CD68+巨噬細(xì)胞、CD57+NK細(xì)胞的比例下降[27].

　　2.4  腹腔液中細(xì)胞因子的研究  子宮內(nèi)膜異位癥者腹腔液中的白細(xì)胞除具有高度免疫反應(yīng)性外，許多細(xì)胞因子包括TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、INF-γ在子宮內(nèi)膜異位癥者中均升高，它們可能與疾病的進(jìn)展有關(guān)。大量報(bào)道證實(shí)，子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)IL-1水平增高，特別在Ⅰ、Ⅱ期患者[28].IL-1是一種主要的前炎癥因子，它通過(guò)形成IL-1/IL-1RⅠ/受體輔助蛋白（IL-1 Racp）復(fù)合物，激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；IL-1RⅡ抑制性受體能與IL-1RⅠ競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-1，卻不能轉(zhuǎn)導(dǎo)下游信號(hào)。IL-1RⅡ與IL-1結(jié)合的部位是位于細(xì)胞外N端的第332個(gè)氨基酸，而細(xì)胞內(nèi)C端的第29個(gè)氨基酸無(wú)細(xì)胞內(nèi)受體轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，因此IL-1RⅡ僅作為一種“偽”受體，可阻斷IL-1結(jié)合IL-1RⅠ引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在IL-1生物活性的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用[29].IL-6屬Th2類(lèi)細(xì)胞因子，可反映機(jī)體的體液免疫狀態(tài)。有研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中IL-6水平升高[30].有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌IL-6的水平及IL-6 mRNA的陽(yáng)性表達(dá)率均高于正常子宮內(nèi)膜[31].異位子宮內(nèi)膜組織大量分泌的IL-6可以通過(guò)調(diào)節(jié)T、B細(xì)胞功能、激活巨噬細(xì)胞等途徑加速或加劇子宮內(nèi)膜局部的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，并由免疫細(xì)胞釋放一系列活性細(xì)胞因子，促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移、定位和生長(zhǎng)，在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用?；罨木奘杉?xì)胞也可分泌IL-6，IL-6作用于異位病灶，進(jìn)一步正反饋激活巨噬細(xì)胞，使病變得以不斷發(fā)展；同時(shí)IL-6還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，利于逆流的子宮內(nèi)膜細(xì)胞在腹腔中存活、生長(zhǎng)、侵入[32].血管形成因子對(duì)于子宮內(nèi)膜異位的形成也很重要。子宮內(nèi)膜異位癥患者的血管形成活性高于正常人，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中VEGF升高[33].動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞與裸小鼠的腹膜間皮細(xì)胞黏附的第1天，小鼠子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中已有VEGF mRNA的表達(dá)[34]，這說(shuō)明子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌的VEGF很可能是異位病灶中最早的促血管生成因子。以后的離體實(shí)驗(yàn)均證明，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞具有分泌VEGF的功能[35，36].總之，近年來(lái)細(xì)胞因子以及細(xì)胞免疫在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病中的作用越來(lái)越受到重視。對(duì)異位、在位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞及其相互作用的免疫學(xué)研究提示異位的子宮內(nèi)膜可逃離免疫監(jiān)控和破壞，并產(chǎn)生各種免疫抑制因子。子宮內(nèi)膜異位癥患者不僅免疫系統(tǒng)及腹腔的局部環(huán)境有改變，而且子宮內(nèi)膜本身也有內(nèi)在的差異性，其原因也需進(jìn)一步研究。

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