微生物生化制藥理學(xué)藥學(xué)：

沈陽(yáng)藥科大學(xué)生物制藥的前身微生物制藥專(zhuān)業(yè)，在六十年代沈陽(yáng)藥科大學(xué)和原上海華東華工學(xué)院是我國(guó)僅有的設(shè)微生物制藥專(zhuān)業(yè)的高校，曾在六、七十年代向國(guó)家重點(diǎn)單位北京抗生素所, 四川抗生素所, 上海和天津醫(yī)藥工業(yè)研究院以及國(guó)有大型企業(yè)華北制藥, 山東魯抗和哈爾濱制藥輸送了大批技術(shù)骨干, 是國(guó)家批準(zhǔn)的第一批碩士點(diǎn)。 近年本學(xué)科骨干曾主編《抗生素生產(chǎn)工藝學(xué)》、《發(fā)酵工藝原理》（國(guó)家醫(yī)藥局主持）和《生物技術(shù)制藥》（國(guó)家教委主持）等著作；主持國(guó)家醫(yī)藥局"八五"科技攻關(guān)項(xiàng)目，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)空白; 98年主持國(guó)家自然科學(xué)基金資助的"安普霉素生物合成基因的研究";主持"九五"攻關(guān)項(xiàng)目其成果：安普霉素硫酸鹽、可溶性粉劑、預(yù)混劑于2000年獲得獸用二類(lèi)新藥的新藥證書(shū)和生產(chǎn)批文。以基因工程為主體的現(xiàn)代生物技術(shù)是70年代開(kāi)始異軍突起的高技術(shù)領(lǐng)域，近年來(lái)發(fā)展極為迅速。它的發(fā)展已帶給了某些醫(yī)藥基礎(chǔ)科學(xué)革命性變化，并給醫(yī)藥工業(yè)開(kāi)辟了更為廣闊的新領(lǐng)域。醫(yī)學(xué)|教育網(wǎng)整理沈陽(yáng)藥科大學(xué)生物制藥專(zhuān)業(yè)也正在成長(zhǎng)，在學(xué)校財(cái)力有限的情況下連續(xù)投入近二百萬(wàn)元用于該學(xué)科建設(shè)，為該學(xué)科的崛起起到了極好的推動(dòng)作用，一批具有博士學(xué)位的中青年骨干和學(xué)科梯隊(duì)正在發(fā)揮積極的作用。本學(xué)科現(xiàn)有在讀本科生近五百人，碩士研究生40余名，畢業(yè)生在國(guó)內(nèi)生物制藥領(lǐng)域受到了普遍認(rèn)同，在一些重點(diǎn)企業(yè)如國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的三生制藥和麗珠集團(tuán)等發(fā)揮了重要作用。生物制藥學(xué)科是我校唯一涉足現(xiàn)代基因工程、分子生物學(xué)的學(xué)科, 隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的迅猛發(fā)展, 這一學(xué)科已經(jīng)完成新老交替。從三年前學(xué)校就開(kāi)始向生物制藥傾斜支持, 已連續(xù)投入近三百萬(wàn)元用于改造實(shí)驗(yàn)室, 增添儀器設(shè)備，三年來(lái)招收碩士生的規(guī)模也迅速擴(kuò)大。相信再經(jīng)過(guò)五年努力和各級(jí)的支持, 該學(xué)科將會(huì)成長(zhǎng)為省內(nèi)一流國(guó)內(nèi)有影響, 與國(guó)際同行有頻繁交往的一支生物制藥專(zhuān)業(yè)隊(duì)伍。本學(xué)科有著豐富的微生物菌種選育和發(fā)酵工藝經(jīng)驗(yàn)(生物技術(shù)的下游), 結(jié)合現(xiàn)代發(fā)展日趨成熟的分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)(生物技術(shù)的上游), 在五年左右, 本學(xué)科將在以下方向取得顯著的成果:

1． 依賴(lài)各種基因文庫(kù)的成果進(jìn)行藥用價(jià)值基因的克隆及其工程菌的構(gòu)建和表達(dá)。以基因表達(dá)為基礎(chǔ)實(shí)現(xiàn)藥用二次產(chǎn)物的生物轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到用酶工程的手段服務(wù)于制藥工業(yè)和化工工業(yè)。如目前對(duì)氧化鯊烯環(huán)化酶（OSC）的研究是生合成及藥學(xué)領(lǐng)域研究的一個(gè)熱點(diǎn)， OSC控制著人體內(nèi)甾體樣物質(zhì)形成的最后一個(gè)生物合成環(huán)節(jié)，有關(guān)課題獲1999年教育部?jī)?yōu)秀青年教師基金資助。以轉(zhuǎn)基因植物和動(dòng)物為代表的新興生物反應(yīng)器的研制也開(kāi)始起步。如從植物C. speciosus克隆了第一個(gè)呋甾皂甙26位b-葡萄糖水解酶cDNA，用電穿刺法將外源基因整合到異源植物煙草細(xì)胞的染色體上；經(jīng)過(guò)篩選、進(jìn)而誘發(fā)幼芽，培育得到具有特殊品質(zhì)的轉(zhuǎn)基因煙草植株。

2． 將傳統(tǒng)的微生物發(fā)酵、抗生素菌種的隨機(jī)誘變篩選向靶向基因突變篩選拓展。如1998年本學(xué)科獲得的國(guó)家自然科學(xué)基金資助的"安普霉素生物合成基因的研究"，采用基因工程技術(shù)和傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝相結(jié)合的方法，選育優(yōu)良菌種。利用現(xiàn)代生物技術(shù)研究微生物藥物的生物合成和代謝調(diào)控，克隆微生物藥物生物合成基因和調(diào)控基因，闡明代謝產(chǎn)物生物合成途徑和代謝調(diào)控機(jī)制，采用理性化篩選和基因工程方法，改造微生物的基因結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改變代謝產(chǎn)物的組分，提高有效組分的含量和產(chǎn)量。

3． 利用天然菌或工程菌體內(nèi)特定的酶完成藥物合成工藝中的關(guān)鍵步驟，其常常為某些化學(xué)反應(yīng)難以進(jìn)行（步驟多，加去保護(hù)基）或不能進(jìn)行的反應(yīng)，且轉(zhuǎn)化產(chǎn)物立體構(gòu)型單一，條件溫和，收率高，且有利于保護(hù)環(huán)境, 符合可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略；許多真菌中具有與人體藥物代謝酶功能非常相似的細(xì)胞色素同工酶和其他藥物代謝的酶類(lèi)，可進(jìn)行某些與人體相同的I相和II相藥物代謝反應(yīng)。利用真菌等適宜的菌株對(duì)藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)化，可以經(jīng)濟(jì)、方便、大規(guī)模地制備某些人體I相和II相藥物代謝產(chǎn)物，推測(cè)人體藥代途徑。

研究方向名稱(chēng)：藥用二次代謝產(chǎn)物的基因工程和細(xì)胞工程研究

內(nèi)容、特色 依賴(lài)各種基因文庫(kù)的成果進(jìn)行藥用價(jià)值基因的克隆及其工程菌的構(gòu)建和表達(dá)。以基因表達(dá)為基礎(chǔ)實(shí)現(xiàn)藥用二次產(chǎn)物的生物轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到用酶工程的手段服務(wù)于制藥工業(yè)和化工工業(yè)。如目前對(duì)氧化鯊烯環(huán)化酶（OSC）的研究是生合成及藥學(xué)領(lǐng)域研究的一個(gè)熱點(diǎn)， OSC控制著人體內(nèi)甾體樣物質(zhì)形成的最后一個(gè)生物合成環(huán)節(jié)，有關(guān)課題獲1999年教育部?jī)?yōu)秀青年教師基金資助。以轉(zhuǎn)基因植物和動(dòng)物為代表的新興生物反應(yīng)器的研制也開(kāi)始起步。如從植物C. speciosus克隆了第一個(gè)呋甾皂甙26位b-葡萄糖水解酶cDNA，用電穿刺法將外源基因整合到異源植物煙草細(xì)胞的染色體上；經(jīng)過(guò)篩選、進(jìn)而誘發(fā)幼芽，培育得到具有特殊品質(zhì)的轉(zhuǎn)基因煙草植株。發(fā)展前景 近年基因工程發(fā)展迅速，重組酶工程方面也取得了舉世矚目的成就。所涉及的各種技術(shù)已形成相當(dāng)成熟的實(shí)驗(yàn)流程，被越來(lái)越多地應(yīng)用于化工、醫(yī)藥和食品工業(yè)等行業(yè)中。手性化合物的合成是制藥工業(yè)中非常重要的課題，利用微生物及其酶系作為其生物轉(zhuǎn)化和合成方法，將成為21世紀(jì)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域和生物技術(shù)的新結(jié)合點(diǎn)。一些新技術(shù)和方法的不斷完善和發(fā)展，生物轉(zhuǎn)化和組合化學(xué)的結(jié)合，也推動(dòng)了生物合成和生物轉(zhuǎn)化在制備手性化合物中的應(yīng)用。目前能被用于有機(jī)合成中的生物催化劑仍是極少，但隨著基因工程、酶工程和工業(yè)微生物的不斷發(fā)展，生物轉(zhuǎn)化在手性化合物合成中的應(yīng)用將會(huì)更加廣泛, 也更加有利于保護(hù)生態(tài)和環(huán)境。

研究方向名稱(chēng)：微生物藥物生物合成及其代謝調(diào)控

主要內(nèi)容：微生物藥物或活性成分的生物合成及其調(diào)控機(jī)制以及相關(guān)基因工程的研究。利用現(xiàn)代生物技術(shù)研究微生物藥物的生物合成和代謝調(diào)控，克隆微生物藥物生物合成基因和調(diào)控基因，闡明代謝產(chǎn)物生物合成途徑和代謝調(diào)控機(jī)制，采用理性化篩選和基因工程方法，改造微生物的基因結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改變代謝產(chǎn)物的組分，提高有效組分的含量和產(chǎn)量。同時(shí)，研究代謝產(chǎn)物的分離純化工藝特 色：研究微生物藥物的生物合成的分子生物學(xué)和代謝調(diào)控機(jī)制，把傳統(tǒng)的微生物誘變育種方法和現(xiàn)代的分子生物學(xué)方法相結(jié)合，改造微生物菌種，研制新藥。發(fā)展前景：。就微生物藥物研究而言，提高微生物藥物的產(chǎn)量、改造生產(chǎn)工藝、擴(kuò)大微生物藥用新資源、新抗生素或新先導(dǎo)化合物的尋找、闡明耐藥機(jī)制和耐藥性傳播機(jī)制、微生物藥物或相關(guān)活性成分的作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系的研究以及結(jié)構(gòu)改造等，均涉及生物合成、代謝調(diào)控、基因調(diào)控等理論問(wèn)題及現(xiàn)代高新技術(shù)的基礎(chǔ)研究。特別是很多微生物藥物的生物合成途徑得到闡明，知道了相應(yīng)的酶和底物，可以通過(guò)重組基因?qū)�這些酶進(jìn)行克隆或改造，從而按人們的意志改變天然成分的結(jié)構(gòu)，這種組合基因和隨之產(chǎn)生的組合生物學(xué)對(duì)微生物藥物的研究和開(kāi)發(fā)將會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，這是研制創(chuàng)新藥物的有效途徑，所以本研究方向具有十分廣闊的發(fā)展前景。

研究方向名稱(chēng)：微生物轉(zhuǎn)化法合成生理活性物質(zhì)

內(nèi)容和特點(diǎn)：

1）微生物有機(jī)合成反應(yīng)：在工業(yè)上，可以利用天然菌或工程菌體內(nèi)特定的酶完成藥物合成工藝中的關(guān)鍵步驟，其常常為某些化學(xué)反應(yīng)難以進(jìn)行（步驟多，加去保護(hù)基）或不能進(jìn)行的反應(yīng)，且轉(zhuǎn)化產(chǎn)物立體構(gòu)型單一，條件溫和，收率高。微生物有機(jī)合成反應(yīng)在維生素Ｃ和甾體等藥物制備中的應(yīng)用均為在工業(yè)上應(yīng)用非常成功的實(shí)例。目前國(guó)內(nèi)一些正在申報(bào)的新藥中也應(yīng)用了特定的微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng), 1998年我們參加了治療糖尿病II類(lèi)新藥米格列醇的開(kāi)發(fā)研究項(xiàng)目, 按期完成了微生物轉(zhuǎn)化法合成藥物中間體的研究,轉(zhuǎn)化率在95%以上, 產(chǎn)物立體構(gòu)型單一。微生物有機(jī)合成反應(yīng)屬于綠色化學(xué), 保護(hù)環(huán)境, 符合可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略。

2）采用微生物轉(zhuǎn)化模型研究人體的藥物代謝：許多真菌中具有與人體藥物代謝酶功能非常相似的細(xì)胞色素同工酶和其他藥物代謝的酶類(lèi)，可進(jìn)行某些與人體相同的I相和II相藥物代謝反應(yīng)。由于傳統(tǒng)的體外藥物代謝研究法（離體肝灌流、肝細(xì)胞體外溫孵、肝微粒體體外溫孵）的局限性，難以獲得足夠量的代謝產(chǎn)物供結(jié)構(gòu)鑒定和藥理活性篩選。利用真菌等適宜的菌株對(duì)藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)化，可以經(jīng)濟(jì)、方便、大規(guī)模地制備某些人體I相和II相藥物代謝產(chǎn)物，推測(cè)人體藥代途徑。還可用于考察藥物結(jié)構(gòu)-代謝-活性/毒性的相關(guān)性，制備毒副反應(yīng)小、藥理活性高、藥代性質(zhì)好的藥物代謝產(chǎn)物，為新藥研究提供先導(dǎo)化合物。我們已篩出4株優(yōu)良轉(zhuǎn)化菌株, 能對(duì)特定的藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造, 已制備了10余種藥物代謝產(chǎn)物對(duì)照品, 為研究人體藥物代謝的途徑發(fā)揮了重要作用。發(fā)展前景 近年來(lái)本研究方向取得了迅速發(fā)展, 國(guó)內(nèi)以中科院微生物所,上海有機(jī)所,武漢病毒所為代表的科研院所進(jìn)行了大量的工作, 國(guó)外美國(guó)FDA所屬的研究所, Merck研究實(shí)驗(yàn)室以及許多國(guó)家的大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)都在積極開(kāi)展這一領(lǐng)域的工作, 體現(xiàn)了該領(lǐng)域廣闊和可持續(xù)發(fā)展的前景。