人類大腦能夠應對其神經(jīng)元內散布的眾多基因組變異。人類的奇思異想很少會像人類純樸的自身完美性假設那樣被科學無情地否認掉。Charles Darwin就曾經(jīng)通過證明“劣等創(chuàng)造物”是人類進化過程中的“遠房親戚”，從而否認了其中的一組自身完美性假設。然而，達爾文進化論（Darwin's theory of evolution）最終還是支持了現(xiàn)代人類提出來的一個狂想——人類細胞基因組是進化過程中高度優(yōu)化的終產(chǎn)物。目前，基因組測序技術從多個水平上向這一觀點提出了挑戰(zhàn)。McConnell等人在本期期刊第632頁中指出，人類大腦的神經(jīng)元中存在著大量的體細胞突變。

目前許多研究也發(fā)現(xiàn)，基因組也會攜帶著大量的明顯錯誤（體細胞獲得性基因缺失、復制及其它變異），被傳遞到細胞之中。這些研究結果在細胞增殖相關性疾病中 更為明顯；這些疾病會任由突變的基因組進行克隆擴增。隨著年齡的增長，許多人的血液會變得越來越具有克隆性，而這些擴增的克隆通常會含有大范圍的基因缺失 與復制；該克隆類型是人類在生命后期罹患腫瘤的一大危險因素。而與肥大和增殖相關的疾病也是由能激活細胞生長通路的體細胞突變所引起的（下圖），例如由 AKT3基因功能獲得性體細胞突變所引起的大腦生長過度綜合癥（brain overgrowth syndrome）。

人們通常都認為，基因組測序可以通過揭露病因性的遺傳缺陷（即在無缺陷性分子功能的背景之下顯得格外醒目的突變），從而解釋疾病的發(fā)病原因。但是全基因組分析卻告訴我們，功能障礙在生物體內隨處可見。每個人的基因組中都遍布著罕見的與常見的結構變異，包括長基因組片段的缺失。每個人的基因組中也“潛伏”著平均120個基因失活性變異，其中大約有20個基因變異能使其基因的兩個拷貝都失去活性?；蚪M測序并不是在完美分子功能的背景之下準確找到單個突變，它反而會產(chǎn)生一個自身特有的大海撈針式的問題：從更大數(shù)量的、在每個基因組中都存在的功能性變異中區(qū)分出哪些變異是與疾病真正相關的變異。研究者們目前已經(jīng)清楚地認識到，除了簡單的單基因疾病以外，如果想全面認識復雜性疾病的遺傳性病因，就需要對成千上萬名患者的基因組進行測序，并確定眾多患者的基因組中所共有的遺傳變異模式醫(yī)學教育網(wǎng)`搜集整理。

傳遞中的基因組。基因缺失、復制及其它突變可能會出現(xiàn)在發(fā)育譜系的不同部位。（A）在發(fā)育早期階段出現(xiàn)的突變可能會導致機體出現(xiàn)大范圍的體細胞嵌合（somatic mosaicism）。（B）引起細胞增殖的突變可能會使機體出現(xiàn)可被檢測的體細胞嵌合，即使這些突變出現(xiàn)在發(fā)育的晚期階段。（C）在發(fā)育晚期階段出現(xiàn)的突變可能是單個細胞的特殊事件。

而健康成年人體內那些看似正常的細胞又是何種情況呢？這些表面正常的細胞可能比想象中更容易“潛藏”較大的體細胞獲得性拷貝數(shù)變異（copy-number variation， CNV）。例如，30%的皮膚成纖維細胞都存在有基因組CNV.大腦的原位試驗表明，個體細胞內存在著大范圍的拷貝數(shù)改變。

McConnell等人運用單細胞基因組分析技術，再次打擊了人類描繪自身生物體運作方式理想模型的意向。他們首先探尋了由人類誘導多潛能干細胞（human induced pluripotent stem cell， hiPSC）分化而來的神經(jīng)元基因組中的遺傳變異。神經(jīng)元基因組經(jīng)擴增后，被雜交到單核苷酸多態(tài)性陣列上，最終他們找到了若干個CNV.研究者們所觀測到的17種基因組改變都是“單獨發(fā)生的事件”——由同一種hiPSC細胞系分化而來的多個神經(jīng)元內都沒有這些基因組改變。

McConnell等人隨后觀測了亡故者額葉皮質腦組織中的基因組變異情況，其他研究者們已經(jīng)檢測過這一腦區(qū)域的非整倍體性與其它形式的體細胞遺傳變異情況。McConnell等人對來源于三個不同大腦的110個細胞進行了基因組測序，結果表明大約一半的神經(jīng)元都攜帶有體細胞CNV.這些基因缺失與復制所涉及的范圍小到約3 Mb，大到整個染色體。少數(shù)神經(jīng)元（大約15%）卻擁有73%的已發(fā)現(xiàn)的CNV.

與重組神經(jīng)元中的CNV一樣，大腦神經(jīng)元中所觀測到的CNV也是獨立事件——沒有一個CNV是發(fā)育階段的早期事件。在其它個體中，這些變異可能在發(fā)育譜系的較早期階段出現(xiàn)，并成為細胞的重要組成部分。這些變異可能是智力障礙、發(fā)育遲滯，乃至更為嚴重的自閉癥（autism）的部分遺傳性病因——盡管體細胞突變似乎不太可能解釋高度遺傳性疾病，例如精神分裂癥（schizophrenia）與躁郁癥（bipolar disorder）的大部分病因。

McConnell等人所觀察到的結果可能與其它的、關于有絲分裂細胞如何復制其基因組的最新發(fā)現(xiàn)息息相關。細胞會特意小心謹慎地對其基因組中的轉錄活躍區(qū)域進行結構化復制，隨后才會匆匆忙忙地完成轉錄沉默染色質的復制過程。復制錯誤（包括點突變與較大范圍的CNV）傾向于集中在這種遲復制DNA上。這就意味著細胞對這些未使用的基因組部分的復制過程最“漫不經(jīng)心”了。因此，一個重要的研究方向是探索體細胞CNV對神經(jīng)元所用基因的影響程度，以及這些突變如何影響神經(jīng)細胞的生理特征。

大腦可能是最能應對神經(jīng)元內散布基因組異常的一大器官。大腦在發(fā)育過程中會產(chǎn)生過量的神經(jīng)連接，隨后還會除去那些非功能性神經(jīng)電路組成元件的突觸。在成熟的神經(jīng)電路中，功能失調性神經(jīng)元所發(fā)揮的作用很??；我們甚至可以想象得到，異常的神經(jīng)元被創(chuàng)造性地整合到一起了。盡管神經(jīng)元中的體細胞突變可能會顛覆我們的傳統(tǒng)觀念——神經(jīng)元應該是所有人類細胞中最完美的細胞，但是我們應當牢記，人類認知過程的最大成就就是“讓數(shù)以萬計的神經(jīng)細胞以動態(tài)方式共同工作與重新連接”這一自然特性。

其他人通常會以完成并進入下階段任務的名義，給予我們這樣的建議——“不要讓完美成為良好的敵人”，從而讓我們接受有瑕疵的產(chǎn)物。由此看來，這是自然界很久以前就采用了的實踐方法。