【 藥品名稱(chēng) 】 通用名稱(chēng)：辛伐他汀片 商品名稱(chēng)：辛伐他汀片英文名稱(chēng)： 漢語(yǔ)拼音：xinfatatingpian

【 成 份 】 本品主要成份為:辛伐他汀其化學(xué)名稱(chēng)為：2，2-二甲基丁酸-8-{（4R，6R）-6-{2-（1S，2S， 6R，8S，8Ar）-1,2,6,7,8,8a-六氫-8羥基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基}四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮}酯。

【 性 狀 】 本品為薄膜衣片．除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。

【 作用類(lèi)別 】

1、適 應(yīng) 癥

．辛伐他汀可降低膽固醇水平。 冠心病 對(duì)于冠心病合并高膽固醇血癥的患者．辛伐他汀適用于： ——降低死亡的危險(xiǎn)性： ——降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險(xiǎn)性： ——降低因冠脈事件需要進(jìn)行心肌血管再通手術(shù)(冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動(dòng)脈成形術(shù))的幾率： ——延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程．包括減少新病灶及全堵塞的形成。’

【 規(guī) 格 】 10mg*10片

2、用法用量

病人在接受辛伐他汀治療以前應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)降膽固醇飲食并在治療過(guò)程中繼續(xù)維持。1．高膽固醇血癥： 一般起始劑量為每天10mg．晚間頓服。對(duì)于膽固醇水平輕至中度升高的患者．起始劑量為每天5mg。若需調(diào)整劑量．應(yīng)間隔四周以上．最大劑量為每天40mg間頓服。 應(yīng)定期監(jiān)測(cè)膽固醇水平．如果膽固醇水平明顯低于目標(biāo)范圍．應(yīng)考慮減少辛伐他汀的劑量。 2．冠心病： 冠心病患者可以20mg/日為起始劑量．如需調(diào)整劑量．應(yīng)間隔四周以上．最大劑量為每天40mg晚間頓服。 3．合并用藥： 辛伐他汀單獨(dú)應(yīng)用或與膽酸螯合劑協(xié)同應(yīng)用時(shí)均有效。一般情況下應(yīng)避免與貝特類(lèi)或煙酸類(lèi)藥物同時(shí)應(yīng)用。同時(shí)服用免疫抑制劑(如環(huán)孢菌素)的患者．辛伐汀的起始劑量應(yīng)為5mg/天．且不超過(guò)10mg/天。 4．腎功能不全的病人： 由于辛伐他汀主要經(jīng)膽汁排泄．經(jīng)腎臟排泄的量很少．故中度腎功能不全病人不必調(diào)整劑量。嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率<30ml/分)的患者應(yīng)慎用本品．此類(lèi)人的起始劑量應(yīng)為5mg/天．當(dāng)劑量超過(guò)l0mg/天時(shí)．應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

3、不良反應(yīng)

辛伐他汀一般耐受性良好．大部分不良反應(yīng)輕微且為一過(guò)性。在臨床對(duì)照研究中不足2%的病人因辛伐他汀的不良反應(yīng)而中途停藥。 在臨床對(duì)照研究中．與藥物有關(guān)的發(fā)生率≥l%的不良反應(yīng)有腹痛、便秘、胃腸脹氣．發(fā)生率在率在0.5%,～0.9%,．的不良反應(yīng)有疲乏無(wú)力、頭痛。 肌病的報(bào)道很罕見(jiàn)。 在臨床觀(guān)察、上市后的應(yīng)用中報(bào)道過(guò)下列不良反應(yīng)：惡心、腹瀉，皮疹，消化不良、瘙癢、脫發(fā)、暈眩、肌肉痙攣、肌痛，胰腺炎、感覺(jué)異常、外周神經(jīng)病變、吐和貧血、橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發(fā)生。 包括下列一項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀的明顯的過(guò)敏反應(yīng)綜合癥罕有報(bào)道：血管神經(jīng)性水腫、狼瘡樣綜合征、風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多ESR升高、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、光敏感、發(fā)燒、潮紅，呼吸困難以及不適。 實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)：血清轉(zhuǎn)氨酶顯著和持續(xù)升高的情況罕有報(bào)道。曾報(bào)道有堿性磷酸酶和r-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶升高的情況。肝功能檢查異常一般為輕微或一過(guò)性的。源于骨骼肌的血清肌酸激酶(C K)升高的情況已有報(bào)道。

【 禁 忌 】 以下情況禁用： ——對(duì)本品任何成分過(guò)敏者。 ——活動(dòng)性肝病或無(wú)法解釋的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高者。 ——懷孕及哺乳期婦女。 ——禁止與四氫酚類(lèi)鈣通道阻滯劑米貝地爾合用。

4、注意事項(xiàng)

1．肌肉作用 HMG-CoA還原酶抑制劑偶爾會(huì)引起肌?。憩F(xiàn)為肌肉疼痛或無(wú)力并伴有CK顯著升高(高于正常值上限的10倍)。伴有或不伴有繼發(fā)性肌紅蛋白尿癥的急性腎功能衰竭的橫紋肌溶解罕見(jiàn)報(bào)道。北歐辛伐他汀生存研究中．在中位數(shù)5．4年期間．1 399名每天服用辛伐他汀20mg的患者中出現(xiàn)l例肌?。?22名每天服用辛伐他汀40mg的患者中沒(méi)有出現(xiàn)肌病。在兩項(xiàng)為期6個(gè)月的臨床對(duì)照研究中．436名服用辛伐他汀40mg的患者中出現(xiàn)l例肌病．而699名服用辛伐他汀80mg的患者出現(xiàn)5例肌病。辛伐他汀與某些藥物合并治療會(huì)增加肌病的危險(xiǎn)．上述研究設(shè)計(jì)排除了其中的部分藥物。 藥物相互作用引起的肌病 HMG-CoA還原酶抑制劑與單獨(dú)用藥即可引起肌病的藥物合并使用時(shí)．會(huì)增加肌病的發(fā)生率和嚴(yán)重程度．這些藥物包括吉非貝齊和其它貝特類(lèi)．以及降脂劑量(>lg/天)的煙酸(尼克酸)。 此外．血漿中HMG—CoA還原酶抑制劑活性的增高也會(huì)增加肌病的危險(xiǎn)。辛伐他汀和其它HMG-CoA還原酶抑制劑由細(xì)胞色素P450的同工t每3A4(CYP3A4)所代謝。一些在治療劑量對(duì)此代謝途徑有明顯抑制作用的藥物能增高HMG-CoA還原酶抑制劑的血藥水平．因而可能增加肌病的危險(xiǎn)。這些藥物包括環(huán)孢菌素、抗真菌唑類(lèi)伊曲康唑和酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素紅霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑以及抗抑郁藥奈法唑酮。 降低肌病的危險(xiǎn)性： (1)一般措施： 應(yīng)在開(kāi)始辛伐他汀治療時(shí)．將肌病的危險(xiǎn)告知患者并囑咐他們及時(shí)報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、觸痛或無(wú)力?；颊叩腃K水平高于正常值上限l0倍并伴有原因不明的肌肉癥狀即表明是肌病。如果診斷或懷疑為肌病．應(yīng)終止辛伐他汀治療。對(duì)于大多數(shù)病例．及時(shí)終止治療后．肌肉癥狀和CK增高都會(huì)恢復(fù)。 很多橫紋肌溶解患者有合并癥病史。一些患者有腎功能不全史．這通常是長(zhǎng)期糖尿病的繼發(fā)病。對(duì)這樣的患者．增加劑量時(shí)應(yīng)慎重。同時(shí)．由于不能確知短期中斷治療的不良繼發(fā)癥．在較大的外科手術(shù)前數(shù)天以及發(fā)生較嚴(yán)重的急性?xún)?nèi)科或外科疾病時(shí)．應(yīng)停止辛伐他汀治療。 (2)減少由藥物相互作用(見(jiàn)上述)引起肌病危險(xiǎn)的措施 在打算用辛伐他汀與其它任何有相互作用的藥物做聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊．并且應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者的肌肉疼痛、觸痛或無(wú)力的體征和癥狀．尤其是在治療的最初幾個(gè)月以及增加劑量期間。在這種情況下．可考慮定期檢查CK．但這樣并不能確?？梢灶A(yù)防肌病。 應(yīng)避免辛伐他汀與貝特類(lèi)或煙酸聯(lián)合用藥．除非脂質(zhì)水平改變的益處很可能超過(guò)這種聯(lián)合用藥所增加的危險(xiǎn)性。在小規(guī)模、短期并謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)的臨床研究中．小劑量的辛伐他汀與貝特類(lèi)或煙酸合用未引起肌病。HMG-CoA還原酶抑制劑與這些藥物合用通常不會(huì)使低密度脂蛋白膽固醇降低更多，但可以進(jìn)一步降低甘油三脂．以及升高高密度脂蛋白膽固醇。臨床實(shí)踐表明：辛伐他汀與煙酸合用發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性低于貝特類(lèi)合用者。 由于較大劑量時(shí)發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性會(huì)明顯增加．對(duì)同時(shí)服用環(huán)孢菌素，貝特類(lèi)或煙酸的患者．辛伐他汀的劑量一般不得超過(guò)10mg/天(請(qǐng)參閱用法用量．協(xié)同治療)。不推薦辛伐他汀與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑或奈法唑酮等合用c由于目前尚沒(méi)有因短期停藥而對(duì)長(zhǎng)期降脂療效產(chǎn)生不良影響的報(bào)道．所以當(dāng)必須使用伊曲康唑、酮康唑、紅霉素或克拉霉素等進(jìn)行短期治療時(shí)．可暫時(shí)停用辛伐他汀。應(yīng)避免辛伐他汀與標(biāo)明有潛在的CYP3A4抑制作用的其它藥物合用．除非合并治療的益處超過(guò)所增加的危險(xiǎn)性。 2．肝臟作用 臨床研究中．少數(shù)接受辛伐他汀治療的成年患者出現(xiàn)持續(xù)的血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高(高于正常值上限的3倍)。這些患者間斷或終止用藥后．轉(zhuǎn)氨酶水平通常緩慢地降低至治療前水平．這種轉(zhuǎn)氨酶升高不伴有黃疸或其它臨床癥狀或體征．沒(méi)有過(guò)敏的表現(xiàn)。其中部分患者在辛伐他汀治療前肝功能檢查異常和/或飲用過(guò)大量的酒精。 建議所有患者在治療開(kāi)始前及開(kāi)始后的第一年和劑量調(diào)高后的一年內(nèi)定期(如半年一次)進(jìn)行肝功能檢查。對(duì)血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者．應(yīng)及時(shí)復(fù)查肝功能．。并增加檢查頻率。如果轉(zhuǎn)氨酶水平表現(xiàn)為上升趨勢(shì)．尤其是上升到正常上限的3倍并持續(xù)不降時(shí)．應(yīng)停藥。 姆飲用大量酒精和/或有既往肝臟病史的患者．應(yīng)慎用該藥。辛伐他汀禁用于活動(dòng)性肝臟疾病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶升高的患者。 與其它降脂藥一樣．辛伐他汀治療后有血清轉(zhuǎn)氨酶中度(低于正常上限的3倍)升高的報(bào)道。這些變化在辛伐他汀治療開(kāi)始后很快出現(xiàn)．但往往是一過(guò)性．不伴有任何癥狀．不需要中斷治療。 3．眼科檢查 即使在沒(méi)有任何藥物治療時(shí)．隨著年齡增長(zhǎng)晶狀體混濁的發(fā)病率也會(huì)增加。長(zhǎng)期臨床研究資料顯示．辛伐他汀對(duì)人的晶狀體無(wú)不良影響。 4．高甘油三脂血癥 辛伐他汀僅有中等程度降低甘油三脂的作用．不適合治療以甘油三脂升高為主的異常情況(如I、IV及V型高脂血癥)。 5．大量飲酒和/或有肝臟病史的患者．應(yīng)慎用本品。

5、孕婦及哺乳期婦女用藥

尚無(wú)孕婦應(yīng)用辛伐他汀的資料。因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化是慢性過(guò)程．所以妊娠期停用降脂藥對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥的長(zhǎng)期治療效果影響甚少。膽固醇及其生物合成途徑的其他產(chǎn)物是胎兒發(fā)育的必需成份．包括類(lèi)固醇和細(xì)胞膜的合成。因?yàn)镠MG—CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀能降低膽固醇及其生物合成途徑的其他產(chǎn)物的合成．所以孕婦禁用辛伐他汀。在育齡婦女中．辛伐他汀只能用于那些懷孕可能性很小的婦女。若婦女在服藥過(guò)程中懷孕．則應(yīng)停用辛伐他汀并被告知對(duì)胎兒可能造成的損傷。 目前還不了解辛伐他汀及其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳分泌．因?yàn)樵S多藥物經(jīng)人乳分泌．且可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)．所以服用辛伐他汀的婦女不宜哺乳(請(qǐng)參閱禁忌癥)。

【 兒童用藥 】 兒童用藥的安全性和有效性尚未確定Q辛伐他汀目前不推薦給兒童服用。

【 老年用藥 】 在老年患者(>65歲)．應(yīng)用辛伐他汀的臨床對(duì)照研究中．其降低總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的效果與其他人群的結(jié)果相似．不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生率也無(wú)明顯增多。

6、藥物相互作用

吉非貝齊和其它貝特類(lèi)藥物．降脂劑量(>lg/天)的煙酸(尼克酸)：這些藥物與辛伐他汀合用時(shí)發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性增加．可能是因?yàn)檫@些藥物單獨(dú)使用時(shí)均能引起肌病發(fā)生(請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)．肌肉作用)。尚無(wú)證據(jù)顯示這些藥物對(duì)辛伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)有影響。 與CYP3A4的相互作用： 辛伐他汀無(wú)CYP3A4抑制活性．因此．推測(cè)它不影響其它經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的血漿水平。然而．辛伐他汀本身是CYP3A4的底物。在辛伐他汀治療期內(nèi)．CYP3A4的強(qiáng)抑制劑可能通過(guò)增加血漿HMG-CoA還原酶抑制活性水平而增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)性。這些強(qiáng)抑制劑包括環(huán)孢霉素、米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑及奈法唑酮(請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)．肌肉作用)。 葡萄柚汁中含有一種或多種抑制CYP3A4的成分．并能增加經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的血漿水平。常規(guī)飲用量(每日一杯250ml)所產(chǎn)生的效果很小(通過(guò)測(cè)量濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積．血漿HMG—CoA還原酶抑制活性增加13%)．且無(wú)臨床意義。然而．如在辛伐他汀治療期內(nèi)大量飲用(每日超過(guò)1升)．則明顯增加血漿HMG-CoA還原酶抑制活性水平．應(yīng)加以避免(請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)．肌肉作用)。 香豆素衍生物： 在一項(xiàng)健康志愿者和另一項(xiàng)高膽固醇血癥病人參加的臨床研究中．服用辛伐他汀20-40mg/天．能中度提高香豆素類(lèi)抗凝劑的抗凝效果：以凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)計(jì)．健康志愿者組從基線(xiàn)的1．7延長(zhǎng)到1．8秒．高膽固醇血癥患者組從2．6延長(zhǎng)到3．4秒。對(duì)于使用香豆素抗凝劑的患者．應(yīng)在使用辛伐他汀之前測(cè)定其凝血酶原時(shí)間．并在治療初期經(jīng)常測(cè)量．以保證凝血酶原時(shí)間無(wú)明顯變化。一但記錄下穩(wěn)定的凝血酶原時(shí)間．應(yīng)建議患者在服用香豆素類(lèi)抗凝劑期間定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。如調(diào)整辛伐他汀劑量或停藥．應(yīng)重復(fù)以上步驟。對(duì)于未服用香豆素抗凝劑的患者．出血或凝血酶原時(shí)間變化與服用辛伐他汀無(wú)關(guān)。

【 藥物過(guò)量 】 有少量服藥過(guò)量的報(bào)道．病人無(wú)特殊癥狀．所有病人均康復(fù)且無(wú)后遺癥。其中最大服用劑量為450mg。一般采取常規(guī)措施來(lái)處理服藥過(guò)量。

7、藥物毒理

藥理作用： 辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。低密度脂蛋白(LDL)由極低密度脂蛋白(VLDL)生成．主要通過(guò)高親和力的LDL受體被分解代謝。辛伐他汀通過(guò)降低VLDL膽固醇濃度、誘導(dǎo)LDL受體的生成而降低LDL．從而-導(dǎo)致LDL-C的產(chǎn)生減少和/或分解代謝增加。在辛伐他汀治療期間載脂蛋白。β(Apo B)也明顯下降。因?yàn)槊總€(gè)LDL微粒含有一分子Apo B．而在主要以L(fǎng)DL-C升高(不伴隨VLDL升高)患者別的脂蛋白中發(fā)現(xiàn)了很少的Apo B．提示辛伐他汀不僅可從LDL除去膽固醇．而且可降低循環(huán)LDL微粒的濃度。另外．辛伐他汀可降4氐VLDL和甘油三酯(TG)．并升高HDL．C。辛伐他汀對(duì)脂蛋白(a)、纖維蛋白原和冠心病的其他的生化指標(biāo)的影響尚不明確。 毒理研究： 遺傳毒性：微生物致突變實(shí)驗(yàn)．(Ames)．體外大鼠肝細(xì)胞堿洗脫分析、哺乳動(dòng)物V-79細(xì)胞正向致突變研究、本夕bCHO細(xì)胞染色體突變研究或體內(nèi)小鼠骨髓細(xì)胞染 色體突變分析買(mǎi)驗(yàn)．均未發(fā)現(xiàn)致突變作用。 生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg．未見(jiàn)致畸l生。兩劑量均為人暴露體表面積(mg/rnl-)的3倍。然而．在另一個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)的HMG．CoA還原酶抑制劑的研究中．發(fā)現(xiàn)大鼠和小鼠的骨骼畸形。給予辛伐他汀25mg/kg(以病人劑量80mg/天的Auc計(jì)，為人最大暴露水平的4倍)共34周．雄性大鼠生育力降低。但在隨后的一個(gè)雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共II周(精子發(fā)育的完整周期．包括附睪發(fā)育成熟)的生育力實(shí)驗(yàn)中．未觀(guān)察到對(duì)生育力的影響。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)顯微鏡下均未觀(guān)察到大鼠睪丸的改變。tS0mg/kg/天時(shí)(這一劑量以體表面積計(jì)．比人用劑量80mg/Kg/天的最大暴露水平高22倍)觀(guān)察到輸精管變性(生精皮上壞死和損傷)。狗服用lOmg/kg/天(以AUC計(jì)約為人暴露劑量8mg/天的2倍)．可見(jiàn)發(fā)生與藥物相關(guān)的睪丸萎縮、精子產(chǎn)生減少、精母細(xì)胞變性和巨細(xì)胞形成。尚不明確以上發(fā)現(xiàn)的臨床意義。 致癌性：小鼠給予辛伐他汀25、l00和400mg/kg/天，時(shí)間為72周的致癌性實(shí)驗(yàn)表明．平均血藥濃度分別高于人口服80mg平均血藥濃度的約l.4和8倍(以AUC作為總抑制活性!。在高劑量雌性組合中、高劑量雄性組．肝癌發(fā)生率顯著升高．雄性組最高發(fā)生率為90%。中和高劑量雌性組肝腺瘤的發(fā)生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發(fā)生率也顯著升高。高劑量雄性組與對(duì)照組相比．副淚腺(嚙齒類(lèi)動(dòng)物眼睛的腺體)腺瘤顯著增多。25mg/kg/天組未見(jiàn)對(duì)致瘤性的影響。小鼠給予劑量達(dá)25mg/Kg/天的92周研究中．未見(jiàn)其致癌性作用(通過(guò)AUC計(jì)算．平均血漿藥物濃度高于人口服80mg辛伐他汀血藥濃度的一倍)。大鼠給予辛伐他汀25mg/kg/天連續(xù)兩年．雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地顯著升高．通過(guò)Auc計(jì)算．其暴露水平較人服用辛伐他汀80mg高ll倍。大鼠連續(xù)兩年．劑量為50和1 00mg/kg/天的致癌性研究。發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞腺瘤和癌(在雌性的兩個(gè)劑量組和雄性l00mg/kg/天組)。在雄性和雌性的兩個(gè)劑量組中．甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤增 多．雌性loomg/kg/天組甲狀腺濾泡細(xì)胞癌增多。其他HMG—CoA還原酶抑制劑均出現(xiàn)甲狀腺腫瘤發(fā)生率增高。其血藥濃度(AUC)相當(dāng)于人每日劑量80mg平均血漿藥物暴露水平的7和l5倍(雄性)和22和25倍(雌性)。

8、藥代動(dòng)力學(xué)

男性成人口服14C標(biāo)記的辛伐他汀后．血漿總放射活性(辛伐他汀和14C-代謝物)達(dá)峰濃度時(shí)間為4小時(shí)．以后迅速降低．在給藥后12小時(shí)降至峰值的10%。在兩種動(dòng)物進(jìn)行辛伐他汀口服給藥試驗(yàn)．其口服給藥的絕對(duì)生物利用度約為85%o辛伐他汀經(jīng)口服后對(duì)肝臟有高度的選擇性．其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶性組織。肝臟注是辛伐他汀的主要作用部位．大部分辛伐他汀在肝臟被首過(guò)攝取．進(jìn)入體循環(huán)的辛伐他汀低于服藥劑量的5%．而其中95%與血漿蛋白結(jié)合。本品主妻經(jīng)膽汁排、泄。

【 貯 藏 】 遮光．密閉．在陰涼處保存。

【 包 裝 】 鋁塑泡罩包裝．10片×1板/盒。

【 有 效 期 】 24個(gè)月

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